基于德鲁西坦的抗体-药物偶联物在HER2阳性乳腺癌中诱导衰老

这对癌症患者为何重要

许多人知道现代抗癌药物正变得更加精准，旨在攻击肿瘤同时尽量保护健康组织。本研究考察了一类用于HER2阳性乳腺癌的强效靶向药物，并发现癌细胞使用的一种意想不到的生存策略。理解这种策略可帮助医生选择更聪明的药物组合，也可能解释为何某些肿瘤会停止对治疗作出反应。

携带有毒货物的智能药物

研究者聚焦于抗体药物偶联物（ADC），它们像制导导弹一样工作。实验室合成的抗体识别HER2——一种常见于某些乳腺癌细胞表面的高表达蛋白——并将有毒药物直接送入这些细胞。曲妥珠单抗-德鲁西坦（T-DXd）就是此类ADC之一，已在对早期疗法耐药的患者中显示出显著益处。其抗体部分将化合物引导至HER2阳性细胞，而其连接的药物基于名为德鲁西坦的分子，会毒害细胞内处理DNA所需的一种酶。

癌细胞与周围细胞的反应

为了更好地模拟真实肿瘤，团队将乳腺癌细胞与成纤维细胞和血管细胞等支持细胞一起培育在三维打印支架中。这种设置让他们不仅观察到癌细胞对治疗的反应，也能看到肿瘤周围环境如何受影响。他们发现，尽管这些周围细胞表面并未显示典型的HER2靶点，ADC仍能直接损伤它们。药物似乎通过微小囊泡和细胞间的细桥从肿瘤细胞传递到邻近细胞，揭示了在肿瘤微环境中既有有益的肿瘤杀伤也有潜在有害的非靶向效应的混合局面。

通过类衰老行为的隐藏逃逸路线

当科学家用T-DXd处理HER2阳性乳腺癌细胞时，他们注意到许多幸存细胞变得增大、变扁，并呈现出典型的衰老、非分裂细胞特征。检测证实这些细胞进入了衰老状态——一种停止增殖但仍然活跃且代谢活跃的状态。这种变化与细胞内的损伤信号、p53和p21安全通路的激活以及药物所针对的DNA处理酶明显下降相关。重要的是，即便在洗去药物后，这种衰老状态仍然持续，表明这是一种持久的转变而非短暂的停滞。

相关药物的共同效应

团队接着探究这种行为是由识别HER2的抗体部分引起，还是由其携带的德鲁西坦药物所致。通过测试单独的德鲁西坦以及另一种靶向不同表面蛋白TROP2的德鲁西坦基ADC，他们发现了类似的模式：目标酶下降、衰老标志强烈激活，以及线粒体和细胞回收中心等关键细胞隔室的结构性变化。处理后的细胞产生更多乳酸和活性氧分子，表明能量代谢方式发生了转变并伴随化学应激上升。它们还释放出更高水平的信号蛋白，这种分泌物谱被称为衰老相关分泌表型，能够影响邻近细胞和免疫系统。

这对未来治疗的意义

总体而言，研究表明基于德鲁西坦的ADC不仅能杀死癌细胞；它们还将许多幸存细胞驱动进入一种稳定的类衰老状态，这些细胞向肿瘤微环境分泌复杂的信号混合物。虽然这可能有助于抑制肿瘤生长，但也可能促成长期药物耐受性并营造有利于癌症持续存在的免疫环境。由于这些变化主要似乎源自药物的德鲁西坦部分，作者提出，那些对此类ADC已产生耐药的患者可能受益于额外的药物，这些药物能选择性清除或抑制衰老细胞，从而可能恢复治疗的有效性。

引用: Vezzoli, E., Pinos, R., Galbiati, S. et al. Deruxtecan-based antibody–drug-conjugates induce senescence in HER2-positive breast cancer. Sci Rep 16, 16106 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-47488-5

关键词: HER2乳腺癌, 抗体药物偶联物, 曲妥珠单抗-德鲁西坦, 细胞衰老, 肿瘤微环境