由可见光促进的多功能取代邻菲嗪的创新绿色合成、DFT研究及其具有抗菌和抗生物膜活性的分子对接

用光照亮更环保的抗菌化学

抗生素耐药性和黏附在医疗器械表面的顽固微生物生物膜，正成为现代医学日益严重的威胁。本研究探讨了一种制备新型抗菌分子的途径，所需仅是一盏家用白色LED灯、常见实验试剂和空气。研究人员不仅以环境友好的方式合成了这些化合物，还证明其中部分化合物能够显著抑制危险微生物的生长并削弱其保护性的生物膜。

为何需要新的抗微生物药物

铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）和克雷伯氏肺炎杆菌（Klebsiella pneumoniae）等微生物常常对多种药物产生耐药性，尤其当它们以黏性生物膜形式附着在导管、植入物或其他器械上时。在生物膜中，细菌被自生的凝胶包裹，能够屏蔽抗生素和免疫系统的作用，使感染难以根治且易反复。化学家早已注意到一类环状分子——邻菲嗪，在多种疾病（从感染到癌症）中显示出潜力。然而，传统构建这些环的方式常需高温、有毒金属和苛刻条件，不利于大规模或可持续的药物发现。

用柔和光构建复杂环系

在本项工作中，团队开发了一条“绿色”路线，合成了一系列十个新的邻菲嗪基化合物。他们不用金属催化剂和高温，而是在乙醇中混合两类起始物，加入少量简单有机碱，然后在室温、通气条件下用白色LED照射反应混合物。在这些温和条件下，先前在常规加热下无法进行的反应突然近乎完成，邻菲嗪产物以令人印象深刻的90–93%收率得到。对照实验（包括加入捕获自由基的添加剂）表明：光照激发并触发了一系列短寿命的自由基，这些自由基最终将碳和氮原子连接成新的环系。文中提出了逐步反应途径，解释了光如何激发一个反应伙伴、自由基如何连接以及最终稳定环如何形成。

将新分子用于挑战顽强微生物

随后，研究人员评估这些新合成的化合物是否能对抗真实的微生物敌人。他们使用临床分离株的细菌和酵母（这些菌株已知对多种药物耐药），测定了平板抑菌圈和在液体培养中抑制可见生长所需的最低浓度。系列化合物中编号为3g和3j的两种表现突出。化合物3g对铜绿假单胞菌的抑制浓度略高于3微克/毫升，对克雷伯氏肺炎杆菌为12.5微克/毫升，而3j也显示出强效，特别是针对铜绿假单胞菌。尽管标准抗生素环丙沙星仍然更有力，但这些新分子的活性已达到可作为先导结构进一步优化的水平。

破坏微生物的保护屏障

抑制游离微生物只是战斗的一半；破坏它们的保护性生物膜同样重要。团队在小孔板上采用染色检测，观察化合物抑制生物膜形成的效果。结果再次显示3g和3j位列前茅：3g对铜绿假单胞菌的生物膜形成抑制率为81%，对其他受测微生物的抑制率在65–60%之间；而3j对某些菌株的生物膜抑制高达75%。其他数种化合物表现出中等活性，另有一种几乎无活性，这有助于作者开始将分子结构的微小变化与活性增减联系起来。例如，环上带有强吸电子基团（如氯或硝基）的衍生物，往往比带给电子基团（如甲基）的衍生物表现出更好的抗菌和抗生物膜活性。

洞察分子与其靶点的相互作用

为了解3g和3j为何效果显著，研究团队转向计算建模。他们使用量子化学方法优化了分子的几何构型和电子分布，绘制了正负电荷倾向分布，并计算了电子在每个结构中移动的难易程度。这些特征，例如关键能级间相对较小的能隙，暗示特别是3j能够与生物靶点发生强相互作用。随后的分子对接模拟将这些分子置入与感染及甾醇代谢相关的两种蛋白质口袋中。3g和3j均与这些蛋白形成了紧密、稳定的复合物，建立了多重氢键和紧密的疏水接触，其中3j显示出略强的预测结合力。这一计算视角支持了实验室观察，并为化学家进一步调节分子提供了思路。

从实验室之光到未来药物

总体而言，结果表明简单的白光照射可以在温和条件和常见溶剂下，驱动一条高效的无金属合成路线，构建复杂的邻菲嗪结构。在这些产物中，3g和3j尤为有前景，兼具稳健的抗菌活性、削弱顽固生物膜的能力以及在模拟中与靶蛋白形成稳定相互作用的特征。尽管要将任何药物推向临床仍需大量工作，本研究为将更环保的合成化学与对抗耐药、产生生物膜的病原体的迫切药物发现结合起来提供了一份蓝图。

引用: Mekheimer, R.A., Khalifa, B.A., Hashem, Z.S. et al. Novel green synthesis of polyfunctionally substituted phthalazines promoted by visible light, DFT studies and molecular docking with antimicrobial and antibiofilm potency. Sci Rep 16, 14275 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-47154-w

关键词: 抗生素耐药性, 生物膜, 绿色化学, 可见光合成, 邻菲嗪衍生物