通过组合优化修饰VEGF-A mRNA以增强对心肌梗死的治疗效果

在重大危机后修复心脏

当发生心脏病发作时，部分心肌会因缺血缺氧而受损，留下一块薄弱、瘢痕化的组织，这可能为心力衰竭埋下隐患。本研究探索了一种新方法，使用实验室合成的信息分子mRNA，短暂指示细胞产生额外的天然生长信号，从而帮助心脏自我修复。通过优化该mRNA的结构，研究人员旨在促进受损心肌的血管生长并限制瘢痕形成，提出一种与机体自身修复机制协同的潜在治疗策略。

新血管为何重要

心梗后，机体会尝试生长新血管以灌注受伤区域，驱动这一过程的信号蛋白是VEGF-A。这一自然反应起初较强，但很快消退，往往导致心脏长期供血和供氧不足。以蛋白形式或基因疗法递送VEGF-A的既往尝试效果不一，部分原因是信号提升过短或控制不当。mRNA提供了一条中间路径：它可以被设计为在短时间内、可调地让细胞产生VEGF-A而不改变DNA，这使其成为一种更安全、更灵活的治疗方法。

构建更优的mRNA信息

研究团队旨在设计一种名为Km10566的VEGF-A mRNA，使其在稳定性、表达效率和免疫耐受性上表现突出。他们系统性地组合和比较了数十种设计要素：VEGF-A编码前后的非翻译区、编码区内精确的密码子选择、尾部的长度与结构以及若干对RNA碱基的化学修饰。通过细胞实验发现，一种被称为N1-甲基假尿苷的化学修饰，在增强VEGF-A表达的同时抑制了免疫报警反应，效果最佳。最终的Km10566设计所产生的VEGF-A蛋白量约为先前临床研究中常用比较mRNA的两倍。

在大鼠心脏修复中的测试

随后，研究人员在通过结扎一条主要冠状动脉而诱导心梗的大鼠中测试了Km10566。在损伤发生后立即，将单次剂量的Km10566直接注入心肌，并随访三周以评估心脏功能。与仅注射缓冲液或旧型VEGF-A mRNA的动物相比，接受Km10566治疗的大鼠在若干关键收缩指标上显著改善，例如左心室每搏射出量增加。疗效在两周内出现并持续到研究结束，同时心脏未出现扩大，心脏重量相对体重也无显著变化。一种为延长表达而设计的环状mRNA在一定程度上有益，但未达到Km10566的改善水平。

解读心脏的修复信号

为了解组织内部发生了什么，团队检测了与血管生成和心肌恢复相关的基因。在接受Km10566处理的心脏中，某些通常在组织仍处于应激状态时维持高表达的修复标志物在三周内逐渐降低，表明损伤反应正向解决方向推进。VEGF-A的一个关键受体在Km10566组中下降得更明显且持续时间更长，这与更好的灌注和较少的持续性缺氧相符。另一个与心肌收缩相关的基因在后期发生变化，提示在血流改善后肌肉结构正在进行细致的重塑。

更少的瘢痕组织、更健康的心脏结构

对大鼠心脏的显微镜检查提供了更多线索。常规染色显示，与未处理动物相比，所有VEGF-A mRNA处理组的组织损伤均有所减少，但Km10566组表现出最为有序、健康的心肌纤维形态。针对胶原（瘢痕组织的主要成分）的染色显示，Km10566处理的心脏在治疗后一周即出现明显且持久的胶原含量下降。旧型mRNA要更长时间才能显现出可观的效果，而环状构建体则位于两者之间。由于瘢痕组织会使心脏僵硬并限制其泵血能力，胶原减少与超声观察到的心脏功能改善相互印证。

这对患者可能意味着什么

综上所述，这些结果表明，像Km10566这样经过精心设计的VEGF-A mRNA可以在心梗后为心脏提供一次短促而强劲的血管生成信号脉冲。在大鼠中，这次性治疗改善了泵血功能、在基因水平上重塑了修复过程，并减少了愈合区的顽固瘢痕组织。尽管仍需在更大动物和人类中开展更多研究，但该工作指向了一个前景：通过精确调优的mRNA注射，医生或能在帮助受损心脏恢复力量的同时避免永久性基因改变的长期风险。

引用: Wang, W., Zhan, Z., Chen, L. et al. Modifying VEGF-A mRNA by combinatorial optimization to enhance therapeutic efficacy for myocardial infarction. Sci Rep 16, 15254 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-46680-x

关键词: VEGF-A mRNA, 心肌梗死, 心脏修复, 血管生成, mRNA治疗学