将CART肽微量注入伏隔核内侧壳通过恢复GABAB受体膜表达减轻甲基苯丙胺诱导的类焦虑行为

这项研究为何重要

甲基苯丙胺滥用是一个日益严重的全球性问题，长期使用者中许多人会出现严重的焦虑，即便不处于吸毒状态也可能持续存在。现有药物在同时治疗成瘾与随之而来的焦虑方面效果有限。本项大鼠研究揭示了一个脑回路，其中一种内源性肽能够抑制由甲基苯丙胺驱动的焦虑，为帮助受该药物困扰的人提供了新的思路。

奖励中枢在应激下的变化

这项工作聚焦于大脑深处的一个小区域——伏隔核，这是奖励系统的关键组成部分，调控动机、愉悦感和情绪状态。在伏隔核内，内侧壳对动物对兴奋剂的反应尤为重要。研究者反复给予大鼠甲基苯丙胺并在随后设定戒断期，最后再给予挑战剂量，以模拟使用与戒断的循环。他们在标准迷宫中评估动物探索开放暴露空间的意愿。慢性甲基苯丙胺暴露后，大鼠的运动方式改变并回避开阔区域，这些行为共同显示焦虑明显上升，而抑郁样迹象未见改变。

一种反击的肽信号

在对脑组织的观察中，研究团队发现甲基苯丙胺显著激活伏隔核内侧壳的神经元，并提升该区内一种小蛋白——CART肽的水平，而CART肽在该区域是内源产生的。与此同时，这些神经元表面的某些抑制性神经递质GABA的受体数量下降。这类称为GABAB受体的受体有助于抑制神经活动。细胞过度活跃、CART水平升高和抑制性受体减少的组合表明，在慢性用药期间该局部回路被推离了平衡。

将肽直接注入大脑

为检验CART肽是否可用于恢复平衡，研究人员外科植入了细导管以指向内侧壳。在慢性甲基苯丙胺处理后，他们将少量纯化的CART肽直接注入该区域。局部补充肽在行为上产生了显著差异：处理过的大鼠活动不再那么紊乱，花更多时间探索开放区域，表明其类焦虑行为得到缓解。在细胞水平上，内侧壳的神经元活动减少，GABAB受体的膜表面表达恢复到更接近正常的水平，尤其是在天然含有CART的细胞上。

镇静效应的传导机制

为进一步探明机制，研究者使用计算建模和生化技术探讨CART肽与GABAB受体是否可能发生物理相互作用。分子对接模拟提示肽与受体的一个亚基之间存在多个接触点，组织中的抗体拉下实验也支持两者可能结合的观点。为证明GABAB受体对行为学效应的必要性，他们在CART注入后给予部分大鼠一种阻断该受体的药物。在这些动物中，益处消失：类焦虑行为回归，内侧壳的神经元活动再次上升。这表明CART的镇静作用依赖于功能性GABAB受体。

对人类可能意味着什么

简而言之，这项研究表明，当甲基苯丙胺反复过度刺激大脑的奖励中枢时，该区域内源的一种肽信号会试图通过帮助恢复神经细胞上的关键“制动”受体来反抗这种刺激。将额外的CART肽直接给予伏隔核内侧壳在大鼠中强化了这一自然防御，降低了局部神经元的过度活动并缓解了类焦虑行为——但前提是GABAB受体能够发挥作用。尽管在开发用于人类的治疗方案之前还需做大量工作，这些发现仍将CART–GABAB系统作为缓解甲基苯丙胺成瘾情绪后果的一个有前景的新靶点突显出来。

引用: Zhang, H., Yu, Z., Fu, Q. et al. Microinjection of CART peptide into the nucleus accumbens medial shell attenuates methamphetamine-induced anxiety-like behaviors via restoration of GABA_B receptor membrane expression. Sci Rep 16, 10719 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-46389-x

关键词: 甲基苯丙胺, 焦虑, 伏隔核, CART肽, GABAB受体