综合生物信息学分析与实验揭示EFEMP1为钙化性主动脉瓣疾病的新型衰老相关标志基因

为什么衰老的心脏会出现僵硬的瓣膜

随着年龄增长，人们面临的最常见心脏问题之一是主动脉瓣变得僵硬并发生钙化，这会使每一次心跳都更费力。这项研究深入探讨了这一过程，探问为什么年龄会显著提高钙化性主动脉瓣疾病的风险，以及某些与衰老相关的基因是否推动瓣膜细胞走向类骨化。研究人员聚焦于一个鲜为人知的基因EFEMP1，探索它是否能解释曾经柔韧的心脏瓣膜如何随时间逐渐变得僵硬。

从柔软组织到类石化的瓣膜

钙化性主动脉瓣疾病发生于主动脉瓣的薄瓣膜增厚并积聚硬质矿物沉积，导致瓣口狭窄并给心脏带来负担。目前，当疾病进展到严重阶段时，通过外科或导管置换瓣膜是唯一可靠的治疗方法。尚无药物被证明可以阻止或逆转这一缓慢的转变。由于该疾病的风险大致每十年翻一番，科学家长期怀疑瓣膜细胞内的衰老相关通路在其中起核心作用。作者旨在明确哪些与衰老相关的基因与正常瓣膜组织向钙化瓣膜的转变最为相关。

挖掘大数据以寻找可疑基因

为此，团队汇集了来自人类主动脉瓣和培养的瓣膜间质细胞（构建和维持瓣膜组织的主要细胞类型）的若干大型基因表达数据集。他们比较了有钙化的样本与无钙化样本，并使用先进的网络方法寻找在疾病中共同改变的基因群。随后，他们将这些发现与精心整理的衰老相关基因列表重叠。结合方法筛选出16个在钙化瓣膜中突出的衰老相关基因。当科学家更仔细检查来自整个瓣膜和分离瓣膜细胞的数据时，只有两个基因，IL6和EFEMP1，在病变组织和被推向类骨状态的细胞中均持续呈现高表达。

聚焦瓣膜细胞中的EFEMP1

研究人员随后转向单细胞测序研究，这类研究描绘了来自小鼠和人类主动脉瓣的数千个单个细胞的基因活动。这些分析显示EFEMP1主要在瓣膜间质细胞中被开启，并且在来自有钙化的动物和人的瓣膜中表达更高。随后他们核对了更多的人类数据集，发现EFEMP1在钙化瓣膜中的水平可靠地升高，其活性在统计学检验中有助于区分病变瓣膜与正常瓣膜。为了超越计算预测，他们在显微镜下检查了人类瓣膜组织。通过色素和荧光染色，他们确认EFEMP1蛋白在钙化区域丰度较高，并与瓣膜间质细胞标志物共定位，强化了该基因在疾病展开处活跃的观点。

测试EFEMP1如何改变细胞行为

为了探究因果关系，团队使用了一条体外培养的人类瓣膜间质细胞系，并将细胞置于一种促进类骨矿化的培养基中。在这些条件下，细胞沉积钙并且经典骨形成标志物如ALP、RUNX2和BMP2升高。EFEMP1的水平在RNA和蛋白水平均随这些成骨标志物一同上升。当科学家使用小干扰RNA降低EFEMP1表达时，尽管细胞仍处于促钙化环境，但这些成骨标志物的水平下降，表明EFEMP1有助于驱动细胞迈向僵硬、矿化的状态，而不仅仅是一个被动的旁观者。

这对未来治疗可能意味着什么

通俗地说，这项研究表明EFEMP1充当一个与衰老相关的开关，推动关键瓣膜细胞更像成骨细胞，从而促成主动脉瓣的硬化。尽管仍需更多工作来弄清EFEMP1具体如何发挥影响以及它与疾病严重程度和结局的关系，但该基因现已成为早期瓣膜损伤的潜在标志物以及旨在减缓或阻止钙化、推迟手术需求的治疗目标。

引用: Liu, D., Wang, J., Fang, Y. et al. Integrated bioinformatic analysis and experiments reveal EFEMP1 as a novel aging-related signature gene in calcific aortic valve disease. Sci Rep 16, 15764 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-45986-0

关键词: 钙化性主动脉瓣疾病, 心脏瓣膜钙化, EFEMP1, 衰老相关基因, 瓣膜间质细胞