对T细胞受体位点及表达库的表征揭示大西洋鳕（Gadus morhua）具有强大T细胞反应的能力

为什么一种冷水鱼与人类健康有关

大西洋鳕具有一种奇特的免疫系统：它缺失了教科书上认为对抗感染至关重要的一些关键成分，但它仍能在寒冷的北方海域茁壮生长并支撑重要渔业。本研究探讨了鳕鱼的T细胞——那些记忆并攻击入侵者的白细胞——如何在这种奇怪的基因背景下产生丰富的防御武库。理解这种“突破常规”的免疫策略，可能拓展我们对脊椎动物（包括人类）如何用不同生物蓝图成功抵御疾病的认识。

缺失了部分免疫工具箱的鱼

大多数脊椎动物依赖一种称为MHC II的分子及其配对蛋白CD4，帮助T细胞识别病原并建立持久的抗体反应。大西洋鳕已丧失了这两类基因。早期研究也表明它们的抗体反应可能较弱、较慢，免疫记忆或有限。于是出现一个显而易见的难题：它们如何在野外避免被感染灭绝？作者推测，答案的关键部分必然存在于鳕鱼T细胞受体的精细结构——这些位于T细胞表面的微小、高度可变的蛋白负责感知危险微生物。

绘制鳕鱼的免疫蓝图

为了解答这个问题，研究者首先在一份高质量的鳕鱼基因组中检索并注释了四种T细胞受体链：α、β、γ和δ。这些链由称为位点（loci）的长片段DNA编码，在这些位点上可通过多种小基因片段的重排来产生新的受体形状。在鳕鱼中，α链和δ链共享一段染色体上的公共序列，而β链位于另一条染色体上，呈三段重复区块，γ链则在附近形成紧凑的小簇。与某些其他鱼类相比，鳕鱼基因组中可供构建受体的基因片段数量相对有限——起始部件更少。

读取脾脏中的活跃表达库

在描绘出基因组布局后，研究组接着探究鳕鱼在实际中使用哪些受体。他们从七条健康幼鱼采集脾脏细胞，并用深度测序方法读取了数百万条T细胞受体序列，重点关注主要决定受体识别能力的高变区“CDR3”。从这些数据中，他们重建了每条鱼体内存在的不同受体集合。尽管基因组中基因片段有限，表达的库却出人意料地丰富：每个脾脏样本中均检测到数千种独特的α、β和δ受体，以及数百种γ受体，这意味着整条鳕鱼体内可能携带数百万种不同的T细胞。

鳕鱼如何用更少的基因榨取更多多样性

结果显示，鳕鱼通过多种方式弥补起始多样性的不足。当基因片段被拼接形成受体时，在连接处可以随机添加或删除额外的DNA碱基；在鳕鱼中，这一步骤被广泛利用，尤其在α链和δ链上，从而在无需大量不同基因副本的情况下提高多样性。三段重复的β链区块似乎源于近期的复制事件，并且这些区块之间也能互相混合零件，进一步扩展可能的组合。有趣的是，大多数受体序列是“私人”的，即个体特异性的，仅有小部分在多条鱼之间共享。特别是δ链，显示出很高的潜在多样性，但同时非功能性尝试的比例异常高，提示在T细胞发育过程中存在一种激进的试错机制。

这对抗病能力意味着什么

综合这些发现，研究表明大西洋鳕已经进化出一种精简但灵活的方式来构建T细胞多样性。它们并不依赖一个庞大的预制基因片段库，而是从一个紧凑的基因组工具箱出发，并在重排过程中产生大量多样性，最终形成广泛且主要为个体特异性的T细胞受体库。这种多样化的细胞防御可能帮助弥补其较弱的抗体反应和异常缺失的传统辅助通路。该工作为追踪鳕鱼在疫苗接种或感染过程中T细胞受体库如何变化提供了重要基线，并说明脊椎动物免疫系统存在不止一种可行的设计。

引用: Györkei, Á., Johansen, FE. & Qiao, SW. Characterization of T-cell receptor loci and expressed repertoire reveals a capacity for robust T-cell response in Atlantic cod (Gadus morhua). Sci Rep 16, 14483 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-45018-x

关键词: 大西洋鳕的免疫, T细胞受体, 鱼类免疫系统, 适应性免疫, 免疫多样性