APR-246 通过 ROS 依赖的铁死亡和凋亡发挥作用并增强抗 PD-1 在膀胱癌中的疗效

这项研究为何对癌症患者重要

膀胱癌常见且常常对能释放免疫系统制动的现代免疫疗法表现出抵抗性。该研究探讨了一种名为 APR-246 的药物——最初设计用于修复受损的肿瘤抑制蛋白——是否既能更有效地杀死膀胱癌细胞，又能同时使它们对机体自身免疫防御更为可见和易受攻击。

膀胱肿瘤中的常见遗传薄弱环节

许多膀胱癌携带名为 TP53 的基因的破坏性改变，该基因通常帮助细胞应对压力、修复 DNA 或在出现异常时自毁。大约一半的膀胱肿瘤存在 TP53 缺陷，这类癌症往往更具侵袭性且更难治疗。研究者首先利用大型公共数据集和癌细胞系确认，TP53 突变广泛存在且多为改变蛋白结构而非完全缺失的类型。随后他们在多种人源和小鼠膀胱癌细胞系上测试 APR-246，发现携带 TP53 突变的细胞比正常 TP53 的细胞更易被该药杀死，这表明 APR-246 有选择性地靶向这些肿瘤的一个关键弱点。

APR-246 如何将癌细胞推向死亡边缘

APR-246 的设计初衷是稳定并部分恢复突变 p53 蛋白的正常形态和功能。但研究团队表明其影响超出了这一点。在膀胱癌细胞中，APR-246 引发了高反应性分子——活性氧（ROS）的激增，使细胞承受强烈的氧化应激。通过一系列化学“救援”实验，他们证明单独阻断 ROS、铁依赖反应或与凋亡相关的酶均只能部分保护细胞，而结合特定阻断剂时保护效应更强。这表明 APR-246 同时驱动至少两种程序性细胞死亡途径：铁死亡（ferroptosis，涉及铁促成的细胞膜损伤）和经典的凋亡（apoptosis，细胞有序碎裂）。脂质损伤测量和关键蛋白的检测支持了这一双重死亡途径。

将垂死的肿瘤细胞变成免疫信号源

单纯的细胞死亡并不能保证长期的肿瘤控制；还需要动员免疫系统。为观察 APR-246 如何重塑细胞行为，研究者对处理过的膀胱癌细胞进行了全局基因表达谱分析。他们观察到许多通常受健康 p53 控制的基因活动恢复，同时两种能吸引杀伤性 T 细胞和自然杀伤细胞的化学信号 CCL5 与 CXCL10 显著上升。后续实验确认，肿瘤细胞不仅在细胞内提高了这些信号的产生，而且向外释放的量也增加，表明 APR-246 使承受压力、即将死亡的癌细胞成为召集免疫增援的小型“工厂”。

动物模型中的证据：更少的肿瘤，更多的免疫兵力

团队随后在小鼠膀胱癌模型中验证。在免疫功能完好的小鼠中，APR-246 放慢了肿瘤生长、减小了终期肿瘤体积，并且没有引起明显的体重下降，提示耐受性可接受。经处理小鼠的肿瘤中 CD8 和 CD4 T 细胞以及自然杀伤细胞数量增多，证实免疫细胞确实进入了肿瘤区。当在免疫缺陷小鼠（缺少关键免疫细胞）中重复相同实验时，APR-246 仍有一定的直接抗肿瘤作用但明显效力较弱，强调了完整免疫系统对药物最大获益的重要性。最引人注意的是，当 APR-246 与一种广泛使用、针对 PD-1 的免疫检查点抑制剂联合使用时，肿瘤缩小更多，肿瘤中的抗癌免疫细胞也比单用检查点抑制剂时更多。

这对未来膀胱癌治疗可能意味着什么

对非专业读者而言，主要结论是 APR-246 似乎从两个方面攻击携带 TP53 突变的膀胱癌：通过使细胞承受过量氧化应激从内部瓦解它们，导致多条途径的细胞死亡；同时促使这些细胞释放更强的化学“求援”信号以吸引免疫细胞。在小鼠体内，这种组合使肿瘤对现有的 PD-1 抑制免疫疗法更为敏感。尽管还需要在患者中开展更多研究，并且关于最佳剂量、给药时机与患者选择仍有疑问，这项工作为在膀胱癌中将 APR-246 与 PD-1 抑制剂配对的临床试验提供了明确的机制学依据，目标是将更多部分或无反应者转化为持久反应者。

引用: Zhang, C., Cao, S., Zeng, G. et al. APR-246 drives ROS-dependent ferroptosis and apoptosis and enhances anti–PD-1 efficacy in bladder cancer. Sci Rep 16, 13595 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-44653-8

关键词: 膀胱癌, APR-246, TP53 突变, 肿瘤免疫, PD-1 免疫疗法