GPER激动剂G1抑制运动性中暑损伤后由内质网应激介导的神经元凋亡

为什么高温会伤害大脑

随着极端热浪愈发普遍且强度增加，同时高强度训练也越来越受欢迎，运动性中暑已成为军人、运动员和户外工作者日益关注的问题。除了因过热而昏倒的直接危险外，这种情况还会悄然损伤大脑，使幸存者出现记忆与认知问题。本研究采用小鼠模型提出了一个充满希望的问题：我们能否利用与激素相关的细胞保护开关来保护大脑细胞免受热损伤，而无需直接给予雌激素？

当运动与高温过度结合

运动性中暑发生在高温高湿环境中剧烈体力活动导致核心体温升至危险水平，通常高于40°C。人体早期症状包括意识混乱、惊厥，甚至昏迷，该病情可迅速损害包括大脑在内的多个器官。在本研究中，雄性小鼠被置于炎热潮湿的跑台环境中跑动，直到体温飙升并失去意识，严格模拟了人类的运动性中暑。研究人员随后将注意力集中在海马体——负责学习与记忆的大脑区域，观察事件发生后24小时这一神经学问题最严重时的受损程度。

来自隐蔽细胞工厂的线索

每个脑细胞内都有一种称为内质网的结构，类似微观工厂，负责折叠和加工新合成的蛋白质。在应激条件下——例如极端高温——该工厂可能超负荷，导致蛋白质错误折叠并触发称为内质网应激的内部警报。当这一警报持续过久，会将细胞推向自毁程序。通过对海马的总体基因活性测量，研究团队发现中暑小鼠在这个蛋白质折叠工厂的应激相关信号显著激活，同时应激驱动的细胞死亡相关蛋白水平升高。这些分子变化与明显的脑损伤迹象并行，包括脑肿胀、神经元损伤以及记忆测试表现下降。

开启保护开关

接着，研究人员测试了一种名为G1的药物，它能激活被称为GPER的受体——该受体通常由激素雌激素触发，但不需要给予雌激素本身。由于雌激素与癌症风险有关，且在男性中不易使用，通过非激素途径获得类似保护的手段具有重要价值。小鼠在中暑后立即接受G1治疗，有的还同时给予一种名为G15的阻断剂以关闭GPER。与未处理的中暑小鼠相比，接受G1的小鼠脑含水量更低（肿胀减轻）、神经功能评分更好，并在水迷宫测试中表现出更好的记忆与学习能力。在显微镜下，它们的海马神经元更健康，出现程序性死亡迹象的细胞更少。加入G15后，这些益处大多消失，表明保护作用确实依赖于GPER。

平息内在工厂如何拯救神经元

进一步研究中，科研人员测量了作为细胞内蛋白折叠工厂应激哨兵和下游死亡决策指标的关键蛋白。单纯中暑会使多种此类分子上调，包括GRP78、CHOP、半胱天冬酶-12和半胱天冬酶-3——这些标志表明细胞已不堪重负并走向凋亡或受控自毁。G1处理使这些信号下降，并伴随较少的神经元死亡。同样，添加GPER阻断剂会抹去这种改善，使应激标志物和细胞死亡水平恢复到未处理中暑的状态。综合起来，这些结果支持这样一条事件链：中暑使细胞内部工厂过度运转，触发致命的应激通路，而G1通过GPER平抑这一过程，从而打断该级联反应。

这对人意味着什么

简言之，这项工作表明，与雌激素相关的脑细胞“恒温器”可通过专门药物被激活，从而保护神经元免受运动性中暑的延迟性损伤。通过减轻细胞内蛋白质工厂的应激，G1有助于在严重过热后维持小鼠的脑结构与功能。这些发现尚不足以证明该方法在人类中也同样有效，且本研究仅在雄性动物与单一时间点上进行。但它指向了一个未来：高风险人群——从强行行军的士兵到马拉松跑者——有朝一日可能接受针对性的疗法，在不依赖激素治疗的情况下保护大脑免受热损伤。

引用: Han, Z., Wang, X., Guo, J. et al. GPER agonist G1 suppresses neuronal apoptosis mediated by endoplasmic reticulum stress after exertional heat stroke injury. Sci Rep 16, 13111 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-44173-5

关键词: 运动性中暑, 脑损伤, 神经保护, 雌激素受体, 细胞应激