一种选择性促效剂作用于食鼠兽素受体2对大鼠唾液分泌的影响

这对睡眠障碍患者为何重要

患有猝睡症的人白天常常难以保持清醒，近日出现的一类刺激“觉醒”脑回路的药物带来了真正的希望。但在早期临床试验中，一些志愿者报告了异常多的流涎。本研究提出了一个简单但重要的问题：在常用的实验动物大鼠中，激活大脑中一个关键的觉醒受体是否会直接使唾液腺分泌更多唾液？

开启大脑的觉醒开关

研究人员聚焦于食鼠兽素（orexin，也称催醒肽）这一大脑信号系统，它有助于我们保持清醒和警觉。1 型猝睡症患者丧失了大部分产生食鼠兽素的神经元，这也是为何刺激食鼠兽素受体2（OX2R）的药物被开发为治疗手段的原因。临床候选药物如 danavorexton、TAK-994 和 oveporexton 已被证明能改善白天嗜睡并减少猝倒发作。然而，服用这些药物的一些受试者报告了唾液增多。唾液产生通常由自主神经控制，并受味觉、药物等多种因素影响，因此难以判断食鼠兽素类药物本身是否为罪魁祸首。研究团队着手在受控条件下，用一种称为 OX-202 的 OX2R 选择性促效剂在大鼠中进行测试。

用已知的唾液触发剂来测量唾液

为了获得可靠的对照，科学家们先使用了匹鲁卡品（pilocarpine），这是一种公认能强烈刺激唾液腺的药物。他们在麻醉和自由活动的大鼠身上进行测试。在两种情况下，注射给药的匹鲁卡品都明显增加了从口中收集到的唾液量，证明他们使用棉签收集的方法能够检测到真实变化。在麻醉状态下，唾液水平通常随时间下降，这很可能是因为脑活动被抑制，但匹鲁卡品则逆转了这一趋势。在清醒大鼠中，匹鲁卡品在大约 10 到 20 分钟内引起唾液的急剧增加，这与药物在血液中出现的速度相吻合。

对食鼠兽素药物的检验

关键实验考察了给予大鼠 OX-202 后发生的情况。研究人员确保药物达到早期研究中已知的、能强烈促进觉醒的血药浓度，这表明大脑中的 OX2R 已被充分激活。在麻醉动物中，OX-202 注入体腔，迅速达到高血浓度。尽管如此，唾液量随时间下降，与对照动物的趋势相同，未见额外分泌的迹象。在自由活动的老鼠中，OX-202 以口服两种剂量给予，分别在通常的睡眠期和活跃（夜间）期给药，并在药物浓度上升至峰值期间收集唾液。在任何时间点、任何剂量下，OX-202 都未增加唾液分泌。若有变化，唾液量反而略有减少，但该效应很小且统计上并不令人信服。

连接动物实验与人类报告之间的差距

这些结果表明，尽管药物明显激活了觉醒通路，用 OX-202 直接刺激 OX2R 并不会使大鼠唾液腺更用力地分泌唾液。这有些出人意料，因为与食鼠兽素相关的受体存在于与唾液核有联系的大脑区域，而其他 OX2R 促效剂的临床试验报告中自述的唾液增多率也高于安慰剂。作者指出，人类的唾液产生受自主神经、味觉、年龄、其他药物及昼夜节律等多种因素影响。食鼠兽素类药物可能以微妙方式改变这些更广泛的网络，间接在某些人中推动唾液分泌，而这种间接效应是受控的大鼠实验难以捕捉到的。

对未来的启示

目前来说，这项工作表明，至少一种 OX2R 选择性促效剂 OX-202 在大鼠中无论麻醉还是清醒活跃的状态下都不会直接引发唾液增加。对药物开发者和临床医师而言，这是令人放心的消息：即便在能强力促进觉醒的剂量下，这种动物模型中也未见明显的唾液副作用。与此同时，与人类试验报告的不一致强调了需要进一步研究，以了解食鼠兽素类药物如何与现实环境中影响唾液的多种因素相互作用。随着食鼠兽素促效剂在猝睡症以及潜在的其他适应证中逐步走向更广泛的应用，审慎研究其对诸如唾液等体功能的间接影响，将继续是确保其安全性的重要环节。

引用: Ichishima, J., Nakakariya, M. & Kimura, H. Effects of an orexin receptor 2-selective agonist on salivary secretion in rats. Sci Rep 16, 13830 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-44080-9

关键词: 猝睡症, 食鼠兽素受体2, 唾液分泌, 大鼠研究, 促进觉醒的药物