通过将皮肤微生物整合进人源皮肤模型，推进下一代研究

为什么皮肤上的细菌很重要

我们的皮肤不仅仅是一个简单的外壳；它是无数微生物的活生生栖息地，这些微生物在默默地帮助我们抵御外来威胁。当皮肤细胞与这些定居细菌之间的平衡被打破时，就可能出现感染和炎性皮肤疾病等问题。这项研究引入了一种下一代的体外培养人源皮肤模型，该模型包含真实的皮肤细菌，使科学家能够在不使用动物实验的情况下观察常见微生物如何影响皮肤结构和炎症反应。

在实验室构建迷你皮肤

研究人员使用了三维人类皮肤等效物——在实验室培养的薄盘状活体人皮肤细胞，能较好地模拟真实皮肤的分层结构。这些模型重现了外层皮肤屏障的关键层次，并可用经过美容手术捐献的细胞来培养。通过在实验前短时间停用抗生素，团队创造了一个干净但易于被定植的表面，他们可以在其上有意添加选定的微生物，而不是依赖意外污染。

引入友好与不友好的微生物

为了探究不同微生物的行为，团队添加了三种常见的皮肤细菌：常与皮肤感染和湿疹等病情爆发相关的金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）；通常作为友好定居者的表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）；以及常见于毛囊并与痤疮有关的痤疮丙酸杆菌（Cutibacterium acnes）。他们测试了每种细菌的两种初始接种量，并追踪了48小时内的生长情况。三种菌都能在实验室皮肤上生长，但金黄色葡萄球菌扩增最多，而两株表皮葡萄球菌的生长较为温和且具有菌株特异性。尽管痤疮丙酸杆菌被置于相对富氧、对其不太理想的环境中，它仍然实现了生长。

微生物如何重塑皮肤表面

接着，科学家们检查了这种微生物生长如何改变皮肤结构。在显微镜下，健康模型显示出有序的分层。存在金黄色葡萄球菌时，下层细胞变得不那么有序，上层更早出现扁平化，这是皮肤屏障受到扰动的迹象。一株表皮葡萄球菌引起了较轻微的变化，而另一株几乎没有可见影响。痤疮丙酸杆菌总体上保持了结构的完整，但略微增加了底层分裂细胞的数量，提示它能在不造成明显损伤的情况下刺激皮肤细胞更新。团队还追踪了参与形成坚韧外层屏障的关键结构蛋白。尽管部分标志物保持稳定，但一种名为loricrin的蛋白——对皮肤表面最终封闭很重要——在多种微生物存在时被降低，尤以金黄色葡萄球菌为甚。

当皮肤发出警报

皮肤细胞可以像哨兵一样，在感知危险时释放化学信号。研究者测量了两种此类信号——吸引免疫细胞并驱动炎症的小蛋白——在皮肤模型下方培养液中的含量。与金黄色葡萄球菌共培养会强烈增加这两种炎性信号，而表皮葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌并未将其提升至对照水平之上。尽管这些体外模型缺乏免疫细胞，但分泌分子的模式表明金黄色葡萄球菌会推动皮肤进入炎性状态，而其他常见定居者则显得更中性，甚至有助于维持平稳生长。

走向更好的无动物皮肤研究

通过将现实的人源皮肤等效模型与精心挑选的微生物和多种读出指标——细菌生长、组织结构和炎性信号——相结合，作者创建了一个稳健的测试平台，用于研究皮肤与微生物之间的相互作用。他们的结果突出了金黄色葡萄球菌作为一个特别具有破坏性的伙伴，能够在表面过度增生、削弱关键屏障特征并引发炎症，而典型的“良性”定居菌则影响温和得多。这种集成的人源系统提供了动物试验的有力替代方案，并为筛选旨在支持皮肤与其微观居民健康共生的新疗法、护肤产品和治疗手段铺平了道路。

引用: Mieremet, A., Rietveld, M., van Leijden, B. et al. Advancing human skin models by integrating skin microbes for next-generation research. Sci Rep 16, 13182 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-44005-6

关键词: 皮肤微生物组, 人类皮肤等效模型, 金黄色葡萄球菌, 体外皮肤模型, 皮肤炎症