以疾病来源的肝类器官作为临床前筛选平台鉴定日本马尾藻为抗纤维化候选物

为什么这段海藻与肝脏的故事重要

肝脏瘢痕化，或称纤维化，是一个沉默的过程，可能会将常见问题如脂肪肝发展为危及生命的疾病。然而，大多数在体外培养中看起来有前景的药物候选物，一旦进入动物或人体试验就会失败。该研究通过构建真正来源于瘢痕肝的微小三维“迷你肝”来应对这一问题，并利用这些模型搜索新治疗方法。通过这种方法，研究者们锁定了一种来自褐藻日本马尾藻的提取物，作为减缓乃至逆转肝脏瘢痕的有力候选物。

从真实疾病构建更好的迷你肝

传统的肝纤维化研究在很大程度上依赖于在塑料上的平面细胞层培养。这些细胞易于操作，但缺乏真实器官中的复杂结构和细胞种类混合，因此常常误导药物开发者。该团队转而使用类器官——能够模拟体内细胞行为的微小三维肝组织球体。重要的是，他们并未仅通过化学信号刺激健康类器官来模拟疾病，而是直接从用有毒化学物质诱发损伤并产生真实纤维化的小鼠肝脏中构建类器官。这些“疾病来源”的类器官携带着许多与原始受损肝脏相同的分子特征，包括过度构建的组织基质和低落的代谢功能。

从平面细胞到类器官再到活体动物

研究者设计了一个分步测试管线。首先，他们激活了已知推动瘢痕形成的人类肝脏支持细胞，并让这些细胞暴露于数十种植物提取物中。三种天然产物——当归（Angelica gigas）、桂皮（Cinnamomum cassia）和日本马尾藻（Sargassum japonica）——在不损伤细胞的情况下降低了关键的纤维化标志物。接着，这些相同的提取物在被促纤维化信号推动进入纤维化状态的三维肝类器官中进行了测试。三种提取物再次抑制了瘢痕反应并部分恢复了健康肝细胞的特征。在这一阶段，所有候选物看起来都很有希望，就如同许多在传统培养皿测试中表现良好的化合物一样。

保护真实肝脏的海藻

真正的挑战是，是否有任何提取物能在正在发生肝损伤的活体动物中发挥作用。在反复暴露于肝毒性化学物的小鼠中，只有日本马尾藻表现出明显的效果。在动物可耐受的剂量下，该海藻提取物降低了促纤维化基因的表达，改善了反映肝功能的血液指标，并在肉眼和组织学上减少了富含胶原蛋白的瘢痕组织。即使后来从这些经治疗的肝脏再次生长出新的类器官，它们的形成更容易且生长更大，表明基础组织状态有所改善。由另一种毒素驱动的第二种纤维化模型显示了类似的保护效应，强化了这一作用并非针对单一损伤类型。

记住疾病的迷你肝

为了解为何他们的类器官系统具有较强的预测性，科学家比较了三种情形下的基因活性：纤维化肝组织、由该组织构建的类器官以及通过人工方式诱导出纤维化的类器官。疾病来源的类器官与真实的纤维化肝脏高度一致，尤其在与瘢痕形成和代谢相关的基因上，而被诱导的模型只部分类似于真实疾病。早期传代的类器官甚至表现出一种“病理记忆”：保留强烈的纤维化样基因特征，随着体外培养时间的推移这些特征逐渐减弱。当用日本马尾藻处理时，纤维化肝脏和疾病来源类器官都显示出协调的变化：驱动胶原沉积和组织僵硬的基因下调，而参与解毒、脂质处理和能量利用的基因则重新被激活。

这对未来治疗意味着什么

简而言之，这项工作表明了两点。首先，直接由瘢痕组织构建的迷你肝比标准的培养皿模型更能反映真实疾病，使它们成为甄别更有可能在动物乃至最终在人类中成功的药物候选物的有力工具。其次，来自褐藻日本马尾藻的提取物不仅减轻了瘢痕形成，还在这些模型中帮助恢复肝脏正常的代谢“家务”功能。尽管还需要在人类组织中进行更多研究并开展严格的安全性测试，但将更真实的类器官模型与天然产物筛选相结合，为慢性肝病的新疗法开辟了一条有前景的路径。

引用: Heo, J., Chae, DH., Park, H.S. et al. Disease-derived liver organoids as a preclinical screening platform identify Sargassum japonica as an anti-fibrotic candidate. Sci Rep 16, 13783 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-43852-7

关键词: 肝纤维化, 类器官, 日本马尾藻, 天然产物疗法, 纤维化建模