通过转译控制肿瘤蛋白调节AKT/P53信号通路可抑制凋亡并促进乳腺增生

为何乳腺组织过度生长值得重视

许多女性会出现乳房疼痛、肿块或胀满感，检查后发现并非癌症，而是一种称为乳腺增生的情况——即正常乳腺组织的过度生长。尽管被归为“良性”，这一问题可引起疼痛和心理困扰，并且在年轻女性中日益常见。它也可能增加日后发生乳腺癌的风险。本文总结的研究提出了一个简单但重要的问题：乳腺细胞内部发生了什么，推动它们走向这种异常过度生长？调节一个关键分子的表达能否将组织恢复到正常状态？

聚焦一个不起眼的麻烦制造者

研究人员关注一种名称较长的蛋白——转译受控肿瘤蛋白（translationally controlled tumor protein，TCTP），该蛋白存在于几乎所有活细胞中，已知有助于细胞生长并避免自我毁灭。早期工作表明，TCTP在乳腺增生和乳腺癌中水平都很高，这提示它可能是促使不良细胞增生的共同驱动因子。为在活体而非细胞培养中检验这一想法，研究团队使用了经过特殊繁育的小鼠，在这些小鼠中TCTP可以仅在乳腺中被删除或过表达，而不显著改变机体其他部位。

构建一个更接近真实的乳腺过度生长模型

为了模拟常见于女性乳腺问题发生前的激素环境，科学家们给雌性小鼠先后处理了雌激素和孕酮这两种关键生殖激素。此处理可靠地诱发了乳腺增生：乳管扩张、微小分泌腺泡（乳小叶）数量增加，以及一个名为Ki67的细胞增殖标志显著上升。当乳腺组织中缺乏TCTP时，这些变化明显减轻；而当TCTP过表达时，组织变化更为严重。血液检测显示，激素失衡——雌激素、促卵泡激素和促黄体生成素升高，同时孕酮降低——也受TCTP水平影响，乳腺中感知这些激素的受体同样随之变化。

TCTP如何在细胞凋亡与生长之间倾斜天平

随后团队深入研究了TCTP如何与通常约束细胞生长的内在安全回路相互作用。他们检视了以两个蛋白为核心的著名通路：促进存活与生长的AKT，以及常被称为基因组“守护者”的P53，当出现问题时P53可触发细胞死亡或阻滞细胞周期。在发生增生的小鼠乳腺中，TCTP和活化的AKT水平均升高，而P53降低。删除TCTP则可逆转这一模式：AKT活性下降，P53回升；TCTP过表达则产生相反变化。下游的细胞死亡机制也随之改变：保护细胞免于死亡的分子（如Bcl-2和磷酸化的BAD）在TCTP高表达时上升，而促死分子（Bax）下降；当敲除TCTP时，这些趋势则翻转。

驱动细胞周期进入超速状态

研究者还考察了控制细胞增殖速度的基因。在增生的乳腺中，若干促进细胞周期推进的因子——包括Cyclin D1及酶类CDK4和CDK6——表达增强，而自然的制动因子P27则下降。再次证明，下调TCTP会使这种模式缓和，降低这些驱动因子并提升制动因子；上调TCTP则会放大它们。该结果表明，TCTP不仅帮助细胞避免程序性死亡，还推动细胞更快分裂，共同助长了过多乳腺组织的累积。

对女性健康的意义

通俗地说，这项研究表明TCTP在乳腺中像一个主开关：当它被开启时，会增强生长信号、削弱内在保护，并与激素失衡协同，导致疼痛性的乳腺组织过度生长；当它被关闭时，这些过程会平息，组织改变也会减轻。通过描绘TCTP如何影响AKT和P53通路，这项工作指出了一种新的预防或治疗策略——温和降低TCTP活性或破坏其关键相互作用的药物，未来或许有助于管理乳腺增生，并可能降低向乳腺癌进展的风险，为现有激素疗法或手术提供更有针对性的替代方案。

引用: Ma, MY., Wang, S., Jin, XM. et al. Regulation of the AKT/P53 signaling pathway by translated control tumor protein inhibits apoptosis and promotes hyperplasia of the mammary glands. Sci Rep 16, 12830 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-43565-x

关键词: 乳腺增生, 乳腺细胞信号, TCTP蛋白, 细胞生长与死亡, 乳腺癌风险