羟丙基甲基纤维素对小鼠抗朊病毒活性中脾脏的参与

这项研究为何重要

朊病毒病，如疯牛病及相关的人类疾病，虽然罕见但令人恐惧：一旦出现症状几乎总是致命，并且至今没有被证实的治疗方法。本研究探讨了一种常见且看似简单的物质——羟丙基甲基纤维素（HPMC，一种基于纤维素的化合物，已在食品和药物中使用）如何在小鼠中提供长期保护以抵抗朊病毒病，并揭示了一个常被忽视的器官——脾脏，在其中扮演了出人意料的核心角色。

一种奇特的感染与一个不寻常的帮手

朊病毒病不是由病毒或细菌引起，而是由正常脑蛋白的错误折叠形式引起。这些错误折叠的蛋白像有害的模板，迫使健康蛋白也变成相同的有害构象。在脑外感染后——例如通过受污染的食物——朊病毒首先在淋巴器官如淋巴结和脾脏中积聚，然后从那里传播到大脑。该团队早期的工作表明，单次给药的HPMC，无论皮下或腹腔注射，都能显著延缓被朊病毒感染的啮齿动物的发病，即便在感染前一年给予也有效。由于HPMC是一种体积大、稳定的分子，会在包括脾脏在内的多个器官中滞留数月，作者怀疑其异常的持久性可能解释了其保护作用。

检验脾脏的作用

为了解脾脏的重要性，研究人员使用了基因工程小鼠，这些小鼠对某一仓鼠朊病毒株高度敏感，使得测量生存时间的变化更容易。所有小鼠都直接在脑内感染，以便任何差异反映的是机体反应，而非朊病毒的入侵方式。在一组实验中，小鼠接受HPMC处理后，或被切除脾脏或进行假手术。当脾脏在HPMC处理之后被切除时，该化合物仍然提供保护；这些小鼠的发病延迟与脾脏完整的小鼠相当。但当脾脏在给予HPMC之前被切除时，益处明显减弱：动物的寿命仍比未治疗对照组长，但不如保留脾脏的小鼠。切除其他也储存HPMC的器官，如肾上腺和睾丸，并未改变治疗效果，这指向了脾脏的特异性作用，而不仅仅是药物储存问题。

通过激活免疫细胞增强保护

研究团队接着询问，激活与脾脏相关的免疫细胞是否能加强HPMC的作用。他们使用硫代乙醇酸盐（一种引发炎症并招募、激活腹腔及脾脏中的清道夫细胞如巨噬细胞的化合物）。当小鼠在朊病毒感染前后不久同时接受硫代乙醇酸盐和HPMC时，HPMC的保护作用大大增强：动物的生存时间比单独使用HPMC时显著延长。然而，如果在感染已充分建立的更晚阶段给予两者，则没有额外益处。在另一种小鼠品系中，研究者测量了硫代乙醇酸盐处理后器官中实际积累的HPMC量，发现炎症小鼠的脾脏中HPMC含量约为未处理小鼠的五倍，而在脑室脉络丛（一种HPMC也倾向于滞留的结构）中的水平则没有变化。

这些发现对作用机制的启示

综合来看，结果表明HPMC的抗朊病毒活性部分依赖于脾脏以及吞噬性或“吞食”型免疫细胞，这些细胞可以清除有害物质。时间依赖实验显示，在感染早期——朊病毒开始扩散且机体仍在发起反应时——保持高水平的HPMC和活跃的免疫细胞至关重要。脾脏而非其他富含HPMC的器官影响治疗结局的事实，表明它不仅仅是一个方便的储存库；相反，HPMC与脾脏中特定细胞群之间的相互作用很可能是关键。该课题组先前的工作已将HPMC的益处与专门的T细胞和杀伤细胞机制联系起来，新数据进一步支持这样的观点：脾脏内外的多种免疫成分协同作用，减缓或阻断朊病毒的积累。

对未来治疗的宏观启示

对非专业读者来说，讯息是：一种使用已久、相对安全的聚合物可以在动物身上显著改变一种致命脑病的进程，而脾脏——一个多数人仅在运动伤害时才有所耳闻的滤血器官——可能是重要的盟友。尽管这项工作仍停留在小鼠阶段，尚未转化为可直接用于人类的治疗，但它强调了一种新策略：针对朊病毒与免疫系统及淋巴器官的相互作用，而不仅仅聚焦于大脑本身。弄清楚HPMC究竟与脾脏中的哪些细胞发生作用以及如何改变它们的行为，可能为人类和家畜的朊病毒疾病开辟更安全、更持久的治疗途径，甚至可能为其他蛋白错误折叠疾病的治疗提供借鉴。

引用: Teruya, K., Oguma, A., Nishizawa, K. et al. Involvement of the spleen in the anti-prion activity of hydroxypropyl methylcellulose in mice. Sci Rep 16, 13745 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42969-z

关键词: 朊病毒病, 脾脏, 羟丙基甲基纤维素, 免疫反应, 小鼠模型