整合多组学分析揭示肝细胞癌中由代谢驱动的全面肿瘤异质性与免疫微环境

为何肝癌的“燃料选择”重要

大多数人把癌症看作基因疾病，但每个癌细胞也必须决定如何为自己提供能量。本文研究肝癌——具体是肝细胞癌——并提出一个看似简单的问题：所有肝肿瘤都以相同方式“进食”吗？通过分析近千名患者的数千项分子测量，作者表明肝癌可分为三种主要的“代谢风格”，每种风格与不同的结局和治疗反应相关。理解这些隐藏的燃料偏好，可能帮助医生更早诊断疾病、预测高风险人群并更精准地制定治疗方案。

三类肝肿瘤

研究人员使用无需预设标签、让模式从数据中浮现的计算方法，根据参与代谢的基因活性——处理糖类、脂肪、氨基酸及其他营养物质的化学通路——对肝肿瘤进行分组。他们发现了三种稳定的亚型，命名为 iHCC1、iHCC2 和 iHCC3。不同组别的患者出现了明显不同的生存期，其中 iHCC3 预后最差。团队在多个独立的患者队列乃至实验室培养的肝癌细胞系中都证实了这一三分法，表明这些亚型反映真实的生物学差异，而非单一数据集的偶然现象。

不同燃料，不同命运

每个亚型都呈现出独特的代谢“指纹”。预后最差的 iHCC3 明显依赖那些合成与利用核苷酸（DNA 和 RNA 的构件单元）的通路，符合一种快速增殖、高分裂的肿瘤特征。相比之下，iHCC2 在分解和重塑氨基酸、糖类与脂类方面更为活跃，而 iHCC1 则表现出另一种通路平衡。这些模式不仅在基因表达中可见，也反映在 DNA 的化学标记、蛋白质水平及蛋白质磷酸化（类似开/关开关）上。在 iHCC3 中，许多核苷酸代谢以外的酶活性被抑制，常伴随 DNA 甲基化的变化，提示表观遗传调控有助于锁定这种侵袭性的燃料策略。

癌细胞与其邻居

癌症并不孤立存在；它会重塑附近的血管和免疫细胞，形成一个支持性的环境。通过将肿瘤拆分为单个细胞，作者绘制出代谢活动在癌细胞、免疫细胞及其他支持细胞间的差异图谱。来自不同患者的恶性肝细胞形成了代谢活动非常不同的独特簇，即使它们取自同一肿瘤部位，也显示出疾病的高度可变性。某些免疫细胞，尤其是特定的 T 细胞和巨噬细胞，也采用了截然不同的代谢计划。在预后最差的亚型肿瘤中，杀伤性 T 细胞较少、免疫抑制性细胞增多，同时多种免疫检查点分子的活性升高，这有助于肿瘤逃避免疫攻击。

走向更个体化的治疗

随后团队使用机器学习算法将数百个信号压缩为一套实用工具。39 个基因足以可靠地将肿瘤分配到三种代谢亚型中的一种，而更精简的六基因“肿瘤代谢指数”评分则能将患者按生存风险分为高低组。即便在考虑了分期和血液标志等常规临床指标后，该评分仍具有独立价值，并构成了一种列线图（图形化风险计算器）的骨干——理论上可帮助医生估计个体患者的预后。药物敏感性分析表明，某些亚型可能对特定化疗或靶向药物反应更佳，且最具侵袭性的亚型可能更有可能受益于某些免疫检查点抑制剂。

代谢与调控交汇处的新靶点

一种酶，醛缩酶 B（ALDOB），浮现为特别值得关注的角色。在健康肝组织中，ALDOB 有助于糖类分解，但在肝癌中其表达常常显著降低，尤其在预后最差的亚型中，这种丧失与更差的生存相关。该基因的活动与被称为 DNA 甲基转移酶的酶在 DNA 上添加的化学标记相关，提示表观遗传开关有助于沉默 ALDOB。当 ALDOB 低而甲基转移酶高时，癌细胞内的主要生长与生存通路——如 PI3K–AKT、mTOR、Wnt 和 Notch 信号——往往更为活跃，脂质代谢也受到扰动。作者提出，这个以 ALDOB 为中心的控制枢纽可能成为未来的治疗靶点。

对患者的意义

对普通读者而言，关键信息是并非所有肝癌在本质上都是相同的疾病。有些肿瘤重编其代谢以偏向快速 DNA 生成，另一些则倾向于脂类或氨基酸，这些选择决定了其生长速度、与免疫系统的相互作用以及对药物的反应。通过将基因、蛋白、化学标记和单细胞数据层层叠加，本研究绘制出由代谢驱动的亚型详图。如果在更大规模、前瞻性的研究中得到验证，所开发的分类器和风险评分可帮助医生从一刀切的治疗走向与患者肿瘤“燃料逻辑”相匹配的个体化护理，从而改善诊断、风险分层并最终优化治疗。

引用: Li, Y., Luo, Z., Zhang, B. et al. Integrated multi-omics analysis reveals comprehensive metabolism-driven tumor heterogeneity and immune microenvironment in hepatocellular carcinomas. Sci Rep 16, 12103 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42856-7

关键词: 肝细胞癌, 肿瘤代谢, 多组学, 肿瘤异质性, 癌症免疫学