单细胞核RNA测序揭示阻塞性睡眠呼吸暂停相关肝损伤的细胞类型特异性改变

夜间呼吸问题为何与肝脏息息相关

阻塞性睡眠呼吸暂停是一种在睡眠中呼吸反复停止和开始的疾病，通常讨论时聚焦于打鼾、白天嗜睡和心脏问题。但那些短暂的血氧下降也可能在无声中损伤肝脏。本研究采用一种强大的基因读取技术，在类似睡眠呼吸暂停的缺氧模型大鼠中，解析数千个单个肝细胞的内部状态。研究目的在于确切识别哪些肝细胞受影响及其内部程序如何改变，从而阐明为何睡眠呼吸暂停患者常表现出脂肪肝和肝纤维化的迹象。

呼吸暂停与氧气波动

在阻塞性睡眠呼吸暂停患者中，咽喉在睡眠时反复变窄或塌陷，导致低氧随后再复氧。为模拟这种模式，研究者让大鼠每天暴露于正常与低氧交替的循环中，持续八小时，共十二周，对照组则呼吸正常空气。显微镜下检查肝脏时，受氧应激的大鼠出现明显损伤：散在的肝细胞死亡灶和大量炎性细胞聚集，尤以引血入肝的血管周围为甚。这些改变类似于在睡眠呼吸暂停和非酒精性脂肪肝患者中报道的早期肝脏炎症与损伤。

读取单个肝细胞内部的“信息”

研究团队没有将肝脏磨成单一混合样本，而是分离出单个细胞的细胞核并测序其RNA——本质上是在逐个细胞读取哪个基因被开启或关闭。来自七万多个细胞核的数据中，他们鉴定出十种主要的肝细胞类型，包括主要的实干细胞（肝细胞）、血管内皮细胞、支持性的星状细胞以及几类免疫细胞如巨噬细胞和T细胞。有趣的是，这些细胞类型的总体比例在正常与氧应激动物间变化不大。真正发生变化的是细胞的内部活动：基因表达谱被广泛重塑，显示出在组成上相似但在分子层面上行为迥异的肝脏。

能量利用、脂肪处理与纤维化信号失衡

肝细胞和星状细胞表现出最显著的变化。参与脂肪燃烧和维持健康代谢的基因被下调，其中包括由PPAR控制的通路——PPAR是帮助肝脏处理脂肪酸并防止脂肪堆积的关键调控因子。与此同时，应激反应和存活相关通路如AMPK和PI3K–Akt被上调，表明细胞正在尝试适应反复的氧气波动。在星状细胞中——这些通常保持静止以支持肝脏结构的细胞——与细胞黏附和胶原产生相关的基因变得更加活跃，指向向成瘢行为的转变。总体来看，这些变化勾勒出一个从平衡的脂肪处理走向炎症与纤维化的肝脏图景。

血管和免疫细胞也卷入扰动

巡逻并衬里肝脏血液通道的细胞也发生了重塑。肝巨噬细胞——常驻的“清道夫”免疫细胞——开启了与炎症和血凝相关的基因程序，包括NF‑κB通路以及补体与凝血瀑布，这些可推动慢性损伤与瘢痕形成。内皮细胞——构成肝血管内层的细胞——改变了控制其细胞骨架和紧密连接的基因，这类变化可能削弱血液与组织之间的屏障并影响免疫细胞进入肝脏的方式。T细胞则在代谢和蛋白折叠应激相关基因上出现变化，暗示间歇性低氧也改变了它们在肝脏微环境中的行为和滞留能力。

这对患有睡眠呼吸暂停的人意味着什么

通过描绘每种肝细胞对反复低氧的响应方式，这项研究提供了在类似睡眠呼吸暂停情境下早期肝损伤的详尽图谱。间歇性低氧并非简单地直接杀死细胞，而是似乎同时重编程了许多肝细胞和免疫细胞——降低健康的脂肪处理、激活炎症与凝血通路，并促使支持细胞走向瘢痕形成。尽管这项工作在大鼠中进行，且侧重于基因活动而非患者的临床症状，但它有助于解释为何睡眠呼吸暂停与脂肪肝及纤维化高度相关。研究还突出了潜在的治疗靶点——如控制脂代谢、炎症和星状细胞活化的通路——未来的治疗可能通过抑制这些通路来保护患有阻塞性睡眠呼吸暂停者的肝脏。

引用: Huang, WS., Wang, CQ., Huang, YZ. et al. Single-nucleus RNA sequencing uncovers cell type-specific alterations in OSA-related liver injury. Sci Rep 16, 11522 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42236-1

关键词: 阻塞性睡眠呼吸暂停, 肝损伤, 间歇性低氧, 单细胞核RNA测序, 脂肪肝疾病