来源于人类干细胞的神经元在嵌合移植模型中建立了功能性抑制—兴奋性皮层回路

为何平衡脑内信号很重要

我们的思维、运动和记忆依赖于一种微妙的平衡——一类神经元促进活动，另一类则抑制或平息活动。当这种平衡偏离任何一方时，会出现癫痫、自闭症、中风损伤或神经退行性疾病等问题。本研究探讨是否可以将来源于人类干细胞的脑细胞移植到小鼠大脑中，从而重建兴奋性与抑制性两类细胞，使它们共同形成可工作的回路。

来自人类干细胞的两类脑细胞

研究者以人类胚胎干细胞为起点，引导其沿两条不同发育路径分化。一条路径产生兴奋性皮层神经元——那种发出“启动”信号、通常构成大脑外层大部分的细胞；另一条路径则产生来自内脑室间脑室隆起（medial ganglionic eminence）的抑制性中间神经元，这类细胞更像制动器，微调邻近细胞的活动。通过荧光标记，团队可以在视觉上区分这两种人类细胞并随时间追踪。体外检测显示，两组细胞都获得了目标细胞类型预期的分子标志和形态特征。

在小鼠大脑中构建混合人类回路

为了检验这两类人源细胞能否在真实大脑中共存并协同工作，科学家将兴奋性与抑制性神经元的混合物移植到成年小鼠的皮层。然后等待十个月——足够人类神经元成熟的时间。之后检查大脑时，移植的细胞存活下来并将纤维扩展到周围的小鼠脑区，分化为预期的兴奋性和抑制性亚型。尽管最终抑制性细胞的比例高于皮层中通常的水平，两组人类神经元之间以及与附近宿主组织之间都形成了致密的网络连接。

用光激活细胞以测试连线

仅仅证明细胞位于正确位置还不足以说明它们能正常通讯。为此，团队对人源抑制性神经元进行基因工程改造，使其携带一种对光敏感的蛋白。借助该工具，照射蓝光可以选择性激活这些抑制性细胞。在脑片上用细尖电极记录时，研究者从移植团内的兴奋性和抑制性人类神经元中检测到电信号。他们发现移植神经元呈现成熟的电生理特性，并从周围网络接收自发性输入。关键是，当抑制性神经元被光激活时，许多兴奋性人类神经元显示出典型的抑制性信号——反映“放慢”信息的短暂电压下降。

制动细胞确实起作用的证据

为确认这些信号确实具有抑制性，研究者加入了一种阻断GABA（抑制性神经元主要使用的化学递质）的药物。在这种阻断下，光触发的兴奋细胞内抑制性反应消失，表明这些信号确实由移植的抑制性神经元使用其天然传递物介导。也观察到一些类似兴奋性的反应，可能是由于少数未按预期发育路径分化的细胞所致，但主要效应是抑制性的。总的来说，这些实验表明，人类干细胞来源的抑制性中间神经元在移植后能够对人类兴奋性神经元形成功能性连接并主动调控其活动。

这对未来大脑修复的意义

这项工作表明，重建的不仅是孤立的神经元，而是包含加速与制动单元的工作微回路是可能的。对于像中风这样大面积皮层丧失的情况，类似的嵌合移植物未来或许能恢复更自然的活动模式，而不仅仅是增加额外的兴奋性。相同方法还能用于研究那些兴奋–抑制平衡被扰动的疾病，通过来自患者的细胞在动物体内创建长期存在的人类神经网络。尽管仍有许多障碍——如优化细胞比例、类型与安全性——该研究提供了一个关键的原则性证明：带有内建抑制控制的人类复杂皮层回路可以在活体大脑中重建。

引用: Hunt, C.P.J., Thek, K.R., Durnall, J. et al. Human stem cell-derived neurons establish functional inhibitory–excitatory cortical circuits in a chimeric transplantation model. Sci Rep 16, 12144 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42112-y

关键词: 干细胞移植, 皮层回路, 兴奋-抑制平衡, 抑制性中间神经元, 中风治疗