用于免疫介导疾病治疗靶点优先级排序的整合孟德尔随机化方法

为什么我们的DNA能指引更好的治疗方案

许多常见疾病如哮喘、湿疹、炎症性肠病和类风湿性关节炎，都是免疫系统失调并攻击自身组织时发生的。这些免疫介导疾病影响多达全球十分之一的人口，常常需要终身治疗，但新药开发既缓慢又昂贵。本研究提出了一个简单却有力的问题：我们能否把人群间天然存在的遗传差异当作一个巨大的人体实验，来揭示哪些与免疫相关的药物靶点最有可能有效，以及现有药物在哪些新适应症中可以安全地重新使用？

解读大自然的临床试验

研究者基于一种称为孟德尔随机化的方法，将遗传变异视为对生物学的微小、随机的调节。由于这些变异自出生即已固定且不受生活方式影响，它们可以像临床试验中的随机分组步骤一样发挥作用。团队关注两类遗传信号：一类是改变血液中不同白细胞数量的变异，另一类是改变血浆中特定蛋白水平的变异。两类信号都与免疫系统的行为密切相关，并与许多药物已经针对的分子有关联。

将免疫细胞视为疾病风险的线索

首先，作者探讨了广泛类别的白细胞如何影响十四种免疫介导疾病，从哮喘和鼻窦炎到克罗恩病和1型糖尿病。利用大规模遗传研究数据，他们显示出遗传预测的嗜酸性粒细胞水平升高——一种参与过敏与寄生虫防御的免疫细胞——会增加若干特应性疾病的风险，包括哮喘、湿疹、鼻窦炎和嗜酸性食管炎。令人意外的是，同类细胞也与类风湿性关节炎、青少年关节炎、1型糖尿病和溃疡性结肠炎等自身免疫性疾病风险升高相关。相反，在某些白细胞亚群中中性粒细胞比例较高似乎对过敏性疾病具有保护作用，而淋巴细胞计数较高则与若干疾病风险较低相关，这提示免疫细胞之间的总体平衡与单纯数量一样重要。

从免疫信号到具体药物靶点

接着，团队将这些细胞水平的广泛见解转化为更精细的潜在药物靶点图谱。他们追踪位于影响免疫细胞计数基因内的遗传变异，考察这些变异如何影响疾病风险。这一策略凸显了261个基因，其终生微小扰动与至少一种免疫介导疾病相关，哮喘、炎症性肠病、湿疹和慢性鼻窦炎显示出尤为丰富的信号。为防止邻近但无关的变异导致误导，作者加入了第二个独立检验——共定位分析，用于检测是否相同的基础遗传变化同时驱动分子性状和疾病。超过160个基因-疾病对通过了这一更严格的检验，而其中超过60%未与该基因的任何现有临床用药相匹配，指向了新的药物重新定位机会。

血液蛋白提供互补视角

与此同时，研究还审视了改变血浆中特定蛋白水平的遗传变异，同样将其作为自然实验来测试对疾病的影响。跨越四个使用两种不同实验平台的大型数据集，作者评估了361个潜在蛋白靶点，发现284种蛋白与一种或多种免疫介导疾病相关。尽管单个数据集常常突出不同的蛋白，将它们合并并应用相同的共定位筛选后，得到了83对高置信度的蛋白-疾病关联，其中约三分之二提示现有或正在开发的药物具有新的适应症。值得注意的是，基于基因的方法与基于蛋白的方法之间的重叠仅为适度，表明每种方法都为识别有前景的靶点提供了独特信息。

这对未来治疗意味着什么

将两种遗传策略结合起来，研究者汇总了一个由免疫细胞分析和蛋白质分析共同支持的药物靶点简短名单。其中一些靶点，例如白介素‑1受体和白介素‑7受体，其结果强化了正在进行的临床试验，并表明某些哮喘或湿疹适应症尤为有依据。对另一些靶点，结果则建议将原先为不同疾病开发的药物用于新用途，或提示某些靶点在不同疾病中可能有相反效果，因此不适合广泛重定位。总体而言，这项工作表明，通过将人类遗传学视为一次大规模、预先运行的实验，我们可以更理性地选择应靶向哪些免疫通路、在何种疾病中测试哪些药物以及在何处应谨慎推进，从而可能加速为免疫介导疾病患者带来更安全、更有效疗法的到来。

引用: Sobczyk, M.K., Gaunt, T.R. Integrative mendelian randomization approaches for therapeutic target prioritisation in immune-mediated diseases. Sci Rep 16, 11851 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41818-3

关键词: 免疫介导疾病, 孟德尔随机化, 药物重新定位, 免疫细胞遗传学, 蛋白质生物标志物