围产期去除 ATRX 后尽管小胶质细胞短暂失调，认知和社会功能仍然保留

这为何与大脑健康相关

许多面临智力障碍或自闭症的家庭自然会想知道早期大脑变化如何影响思维与社交行为。这项研究关注一种名为 ATRX 的基因——在人群中该基因突变会导致严重学习障碍和自闭样特征——并提出了一个既简单又深刻的问题：如果大脑中的一种重要支持细胞——小胶质细胞，在出生后不久失去 ATRX，会发生什么？答案带来了一个令人意外的希望讯息：即使这些细胞看似短暂偏离轨道，正在发育的大脑也具有令人惊讶的恢复力与适应能力。

一个与儿童综合征相关的基因

ATRX 位于 X 染色体上，帮助细胞内组织 DNA，影响哪些基因被开启或关闭。在男孩中，ATRX 出错可导致所谓的 ATR-X 综合征，表现为智力障碍、偶有自闭症、癫痫以及其他医学问题。先前在小鼠中的研究表明，将 ATRX 从神经元或其他脑支持细胞（如星形胶质细胞）中移除，会扰乱记忆与行为。小胶质细胞是大脑内类似免疫的常驻细胞，在生命早期尤为活跃：它们修剪多余的神经元连接，帮助塑造回路连线。因此，科学家推测在这一关键早期时窗扰乱小胶质细胞中的 ATRX 可能会对学习、情绪和社交产生长期影响。

在大脑看护细胞中关闭 ATRX

研究人员设计了小鼠，使 ATRX 仅能在小胶质细胞中被关闭，且仅在出生后一周左右通过给哺乳母鼠服用可透过乳汁的药物实现。该方法不影响其他类型的脑细胞。团队在小鼠一月龄时检查发现，记忆相关脑区的大多数小胶质细胞已不再产生 ATRX，证实了基因开关已生效。在显微镜下，这些缺乏 ATRX 的小胶质细胞在形态和行为上都有所不同：它们体积更大、分支更多、并带有更多与吞噬细胞内碎片相关的“囊泡”，这些都是处于更反应性、非静息状态的小胶质细胞的特征。

忙碌但保持平衡的小胶质细胞

深入分析显示，这些改变的小胶质细胞分裂更频繁，细胞分裂标记增加。然而，这一分裂高峰并未转化为总体小胶质细胞数量的增加。在海马的某一区域，小胶质细胞数量反而下降，并伴有更多细胞死亡迹象。随着时间推移，另一种变化出现：到三月龄时，缺失 ATRX 的小胶质细胞比例显著下降，表明新的、基因上完整的小胶质细胞逐渐重新占据大脑。到这个晚期阶段，小胶质细胞反应性的标志大多恢复正常。重要的是，未来形成髓鞘的幼稚细胞数量以及诸如在旋转棒上保持平衡等基本运动技能并未改变，这暗示支持神经线路的早期功能并未遭到破坏。

出乎意料的正常行为

鉴于 ATRX 与人类智力障碍和自闭症的关联，研究团队在幼年和成年小鼠中开展了广泛的行为学测试。他们评估了在明亮、开阔或高处探索意愿等任务中的焦虑样反应；在迷宫和水中定位实验中的工作记忆与空间记忆；以及对轻微电击的恐惧记忆。他们还检查了与自闭症相关的行为，包括重复挖掘与梳理、整体活动水平、对另一只老鼠相对于物体的社交偏好，以及在柔和提示音之后对突发响声的过滤能力。在所有这些测量中，早期在小胶质细胞中失去 ATRX 的小鼠与对照同窝小鼠几乎没有区别。它们的学习、记忆、社交行为和感觉过滤功能均保持完好。

有弹性且可适应的发育中大脑

综合来看，这些发现揭示了一个显著的不一致：尽管在早期当 ATRX 被移除时小胶质细胞短暂进入了反应性与过度活跃的状态，但这些小鼠长大后在多种任务中表现正常。作者提出，正在发育的大脑可能通过多种方式进行补偿——例如通过逐步由健康小胶质细胞替代有缺陷的细胞，或其他支持细胞（如星形胶质细胞）介入帮助维持神经回路。对家庭和临床医生而言，这项工作强调并非所有早期大脑中类似免疫的干扰都会注定造成不良结局；发育中的神经系统具有内在的灵活性，能够缓冲短暂的细胞失误。同时，研究也细化了科学家对 ATRX 的理解，表明不同脑细胞类型之间的复杂相互作用共同影响人类 ATR-X 综合征中的认知与社会特征。

引用: Mansour, K.Y., Pena-Ortiz, M.A., Wu, J. et al. Spared cognitive and social function following perinatal ablation of ATRX despite transient microglia dysregulation. Sci Rep 16, 12760 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41476-5

关键词: 小胶质细胞, ATRX, 神经发育, 自闭症, 大脑弹性