紫外线相关TP53突变与马眼球鳞状细胞癌免疫微环境之间的关联

为何阳光与马的眼睛重要

马是长期在户外活动且寿命较长的动物，它们的眼睛和眼睑持续暴露在阳光下。马最常见的眼部恶性肿瘤之一是鳞状细胞癌，这类肿瘤可能引起疼痛、毁容，甚至危及生命。本研究提出两个对兽医和马主有实际意义的重要问题：阳光导致的损伤是否促成了这个关键“守护”基因的突变并触发肿瘤？这种损伤又如何影响聚集在癌组织周围的免疫细胞？答案可能影响我们对马眼肿瘤的预防、诊断与未来治疗，并可能为人类相似肿瘤提供线索。

对常见眼部肿瘤的深入观察

研究者检查了来自29例马眼肿瘤的标本，包括早期的表浅病变和深度侵袭性癌肿。这些肿瘤发生在眼睑、第三眼睑、结膜与角膜等结构上。先前研究已提示若干危险因素：长期紫外线（UV）照射、眼周浅色皮肤以及某些使细胞修复UV损伤能力较弱的遗传背景。研究团队希望超越这些广义关联，探究单个基因水平的情况——TP53，这一基因在细胞分裂与DNA修复中处于核心地位——以及肿瘤中免疫细胞群落，通常称为肿瘤微环境。

阳光在关键守护基因上的指纹

研究者利用下一代测序技术，在每个肿瘤中筛查TP53基因的有害变异。他们发现近一半肿瘤携带有损伤性TP53突变。值得注意的是，其中超过五分之四是特定类型的碱基替换——C到T的取代，这种变化被广泛认为是UV致损伤的特征性标志。这一“阳光指纹”表明慢性UV暴露不仅是一个模糊的危险因素，而是在许多此类癌症中直接重塑了TP53基因。相比之下，一种被称为Equus caballus乳头瘤病毒2型的病毒——它是马生殖器肿瘤的主要致病因子——仅在约五分之一的眼肿瘤中被检测到，且与TP53突变无明显相关。这一模式指向UV光，而非该病毒，是大多数眼部病例的主要驱动因素。

肿瘤如何与免疫系统“对话”

研究随后转向肿瘤周围的免疫景观。借助先进的染色与数字图像分析，团队计数了若干类型的免疫细胞：T淋巴细胞、B淋巴细胞、调节性T细胞和巨噬细胞。两类细胞占主导地位——T细胞和巨噬细胞——在携带TP53突变的肿瘤中显著更多，较之携带正常基因的肿瘤更为丰富。换言之，当这一守护基因以类似UV的方式受损时，肿瘤周围往往呈现更密集、看起来更为活跃的免疫浸润。同时，B细胞和调节性T细胞在突变与非突变肿瘤间没有显示出明确差异，而以Ki67为标志的总体细胞增殖率在突变组中仅略有升高。

病毒、部位与肿瘤特性的关系

乳头瘤病毒在眼部的作用比在生殖器肿瘤中显得更为有限。尽管部分眼部癌症检测到病毒阳性，但病毒DNA的存在并未显著改变TP53状态或肿瘤周围免疫细胞的密度。这与人类头颈部癌和马的阴茎癌形成对比：在那些病变中，病毒阳性肿瘤常常具有独特的免疫模式并对治疗产生不同反应。研究结果支持这样的观点：尽管在显微镜下眼部与生殖器肿瘤可能相似，但它们通过不同路径发生——眼部多由UV驱动的损伤与TP53突变引起，而生殖器则更倾向于病毒驱动的细胞调控破坏。局部组织环境——眼部与生殖器皮肤——也可能进一步影响免疫细胞的招募与行为。

对马匹与更广泛领域的意义

总体而言，研究表明许多马眼肿瘤携带类似紫外线造成的TP53损伤，且这些损伤与更多的T细胞和巨噬细胞浸润相关。对马主与兽医而言，这强化了采取UV防护措施（如防蚊面罩或遮阴）对易感动物，尤其是浅色皮毛品种的重要性。对科学家而言，这项工作突显了马眼鳞状细胞癌作为一种天然的与阳光相关的癌症模型，且其免疫微环境出人意料地“热”，这对未来免疫疗法具有潜在参考价值。通俗地说，多年日晒似乎在马眼细胞的关键守护基因上留下了伤痕，帮助癌症形成，而这道伤痕也可能促使大量免疫细胞聚集到肿瘤门前。

引用: Martinoli, G., De Biase, D., Ressel, L. et al. Association between ultraviolet-related TP53 mutations and immune microenvironment in equine ocular squamous cell carcinoma. Sci Rep 16, 11151 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41467-6

关键词: 马眼癌, 紫外线与肿瘤, TP53 突变, 肿瘤免疫微环境, 马类乳头瘤病毒