鳞状细胞癌中失调基因表达的共同模式揭示了对预后和药物敏感性的预测因子

这对癌症患者为何重要

起源于身体上皮细胞（称为鳞状细胞）的癌症可以发生在皮肤、口腔与咽喉、食道、肺和子宫颈。尽管它们发生在不同器官，每年仍导致数十万人死亡。本研究提出了一个简单而有力的问题：在表面之下，这些鳞状细胞癌是否在行为上足够相似，以至于仅通过读取其基因活动模式就能预测哪些患者预后较差以及哪些药物可能更有效？

在多种癌症中寻找共同线索

研究人员收集了来自五种主要鳞状细胞癌——肺、头颈、食道、子宫颈和皮肤——的1790份肿瘤及其邻近非癌组织样本的基因活性数据。他们使用了较早的微阵列技术和较新的RNA测序技术，评估数千个基因在肿瘤中相对于相邻正常组织的开启或关闭程度。随后，他们探讨这些“失调”模式在不同癌种之间有多相似，并将其与两类相关但不同的癌症——起源于不同细胞类型的肺和食道腺癌——进行了比较。

他们发现，这五种鳞状癌在基因破坏模式上高度重叠，远超过同一器官中鳞状癌与腺癌之间的重叠。尤其是头颈、食道和子宫颈鳞状癌在基因表达层面非常相似，而肺和皮肤鳞状癌则显示出更为独特的分子特征。当在完全独立的数据集中重复验证时，这些结果仍然成立，表明存在一个跨越器官边界的稳健“鳞状程序”的基因活动模式。

基因网络与隐匿的亚型

为了超越单纯的基因列表，团队构建了一个共表达网络——一种展示哪些基因在数百个样本中同步升降的图谱。该分析将基因分为九个模块，每个模块与特定的生物学功能相关，例如复制DNA、能量代谢、重塑组织支架、形成血管或协调免疫反应。从这些模块中，研究人员挑选出441个“枢纽”基因，它们位于这些网络的中心位置，很可能影响许多其他基因。其中许多基因已知在鳞状癌中具有重要作用，如SOX2、TP63和COL1A1。

利用这些枢纽基因的活性，他们将头颈、食道和子宫颈的鳞状癌重新分类为四个分子亚型。这些亚型跨越了原来的器官标签，并在患者年龄、性别、人乳头瘤病毒感染情况以及最重要的生存率方面表现出明显差异。特别是其中一个亚型（亚型3）表现出显著更好的预后，而其他三个亚型则持续表现为较差的结局。

侵袭性与免疫系统的权衡

问题在于为何某些亚型的预后如此差。通过比较预后良好亚型与预后差亚型之间的基因活动，该研究突出了两种相对的力量。侵袭性亚型显示出强烈的“上皮-间质转化”（EMT）和细胞外基质重塑信号——这些过程帮助癌细胞从邻近细胞中松动并侵入周围组织。相反，预后良好亚型在免疫活性相关基因上富集，包括与识别并攻击肿瘤的T细胞和其他免疫细胞有关的基因。

进一步深入分析时，团队聚焦于驱动EMT的关键基因，如SNAI2和TWIST1。这些基因表达水平较高往往与肿瘤内抗肿瘤免疫细胞（如CD8和CD4 T细胞及活化的树突状细胞）水平较低相关。肿瘤中SNAI2或TWIST1含量更多的患者通常生存时间更短。这些发现支持这样一种图景：具有侵袭性、形态可变的癌细胞有助于营造免疫抑制的肿瘤微环境，削弱机体天然防御并导致更差的预后。

一个由六个基因构成的风险与治疗指南

最后，研究人员寻找一小组基因，能够可靠标记高风险患者。他们锁定了六个基因——COL1A1、MMP1、SERPINE1、KRT6A、IGF2BP3和SPP1——这些基因在预后最差的亚型中表达更高，且高表达与较短生存期相关。仅用这六个测量值，他们构建了一个风险评分，将患者分为低风险和高风险组。在多个数据集中，处于高风险四分位的患者比低风险四分位的患者死亡更早。

当团队将此风险评分与对常见化疗药物的预测反应联系起来时，发现了不同的模式：低风险患者对顺铂、阿法替尼、吉西他滨和伊立替康等药物更敏感，而高风险患者似乎对长春碱类药物（长春新碱和长春瑞滨）更有反应。这表明，同样的六基因标志既可指示危险，也可能提示哪些药物更有可能有效。

这对患者意味着什么

对非专业读者来说，关键信息是：许多鳞状细胞癌——无论起源于何处——都共享一套深层的分子“剧本”。通过以基因活动模式的形式读取这一剧本，科学家可以将患者分为风险和可能药物反应差异很大的组别。这里发现的六基因特征尚未成为临床检测手段，研究结果仍需在实验室和前瞻性临床试验中得到验证。但这项工作展示了大规模数据如何揭示不同癌症中的共同薄弱点，并指向为鳞状细胞癌患者制定更个体化、基因指导的治疗策略的方向。

引用: Wang, D., Li, X., Zhou, J. et al. Shared patterns of dysregulated gene expression across squamous cell carcinomas unveil predictors for prognosis and drug sensitivity. Sci Rep 16, 12833 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41052-x

关键词: 鳞状细胞癌, 基因表达, 癌症亚型, 肿瘤免疫微环境, 预后生物标志物