整合多组学分析结合临床验证揭示 HLA-DRB5 和 ODAPH 为圆锥角膜的因果风险基因

为何这种眼病重要

圆锥角膜是一种疾病，眼睛的透明前窗（角膜）逐渐变薄并向外隆起成锥形，常在青少年时期开始。它可导致视力模糊、畏光，有时需要进行角膜移植。现有治疗主要是控制症状，而非针对根本原因。本研究深入分析人类 DNA 与组织样本，旨在确定哪些基因在推动圆锥角膜发生中起作用，从而为更早的检测和更有针对性的治疗打开可能性。

从基因层面审视眼睛

为了弄清圆锥角膜的问题所在，研究者整合了多层生物学数据，这一策略常被称为多组学。他们分析了公开的大规模角膜组织基因表达数据，比较了患病与健康角膜的差异，并将这些数据与大规模的基因组关联研究（将 DNA 差异与疾病风险联系起来）相匹配。研究并不只是询问哪些基因表达不同，而是探究哪些差异更可能在疾病中发挥因果作用，而非仅仅伴随出现。

在拥挤的基因名单中找到嫌疑者

来自两个独立角膜数据集，研究小组识别出 2,884 个在圆锥角膜中表达上调的基因。其中许多基因参与细胞与基质的黏附、免疫反应，以及已知的炎症信号通路。研究者使用将遗传变异视为天然实验的统计方法，检验基因表达变化是否可能影响罹患圆锥角膜的概率。该筛选步骤将名单缩小到一组在因果参与方面具有强烈信号的基因。

两条突出基因及其可能损害角膜的方式

在众多候选基因中，有两条基因尤为突出：HLA-DRB5 和 ODAPH。使其表达增加的变体与更高的圆锥角膜风险强相关。HLA-DRB5 最为人熟知的是在调控免疫反应方面的作用。该基因过度活跃可能扰乱眼睛通常的免疫静默状态，维持低度慢性炎症并激活分解角膜结构的酶。ODAPH 最初在牙釉质形成中被研究，似乎参与调控组织构建成分的黏附与硬化。在角膜中，异常的 ODAPH 活性可能削弱维持角膜平滑与圆顶形状的胶原框架，使其更易出现变薄和隆起。

在真实组织中的验证与对新疗法的启示

为超越计算分析，研究者检查了来自五名圆锥角膜患者与五名对照供体的角膜组织与血液样本。他们发现 HLA-DRB5 与 ODAPH 以及一种称为 MMP-9 的组织降解酶，在患者的角膜和血液中均显著上调。遗传统计学信号与真实样本的一致性强化了这些基因并非旁观者的论点。研究组还查询了药物数据库，指出一种试验性抗体 Meplazumab 可作用于与 HLA-DRB5 相关的通路，该药物在其他疾病中已有试验，但在有效到达角膜组织方面仍面临挑战。

这对圆锥角膜患者意味着什么

这项工作表明 HLA-DRB5 与 ODAPH 是可能推动圆锥角膜的关键风险基因，机制可能涉及扰乱免疫平衡与削弱角膜支架。对患者而言，这并不意味着立刻有新疗法问世，但为疾病提供了更清晰的地图。这些基因有望成为未来血液或组织检测的基础，用于更早识别高危人群、改进风险评分或监测疾病活动。随着时间推移，针对这些基因驱动通路以抑制有害免疫信号或保护角膜结构的药物，可能会与现有手段互补，将治疗更接近圆锥角膜的病因。

引用: Zhao, F., Zhao, B., Cao, R. et al. Integrated multi-omics analysis combined with clinical validation reveals that HLA-DRB5 and ODAPH are causal risk genes for keratoconus. Sci Rep 16, 15185 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41037-w

关键词: 圆锥角膜, 角膜遗传学, 多组学, 免疫通路, 胶原变薄