VPS13B：导致Cohen综合征的基因通过甲型柯萨奇病毒和腺病毒受体的细胞内运输调节牙龈上皮屏障功能

为什么牙龈健康在一种罕见遗传病中重要

Cohen综合征是一种以发育迟缓和独特面部特征著称的罕见遗传性疾病，但许多患者在年轻时也会遭受严重的牙龈疾病。本研究提出了一个简单但重要的问题：牙龈表面出了什么问题，使其如此脆弱？通过放大观察单个基因如何塑造口腔保护性上皮层，工作阐明了为何常见口腔菌群会在这些患者中引发异常严重的损伤——并暗示了保护其口腔健康的新途径。

作为活体盾牌的牙龈表面

牙齿周围的粉红色软组织不仅是装饰；它是一个活体盾牌，防止细菌产物渗入更深组织并触发慢性炎症或牙周炎。这个屏障由紧密连接的上皮细胞构成，其外表面携带专门的蛋白质，像分子铆钉一样将相邻细胞连在一起。同一研究组先前的工作表明，其中一种称为CXADR的蛋白有助于封闭牙龈表面，阻止口腔细菌的有害成分——如脂多糖（LPS）和肽聚糖（PGN）——向内渗漏。当某些牙周致病菌破坏CXADR时，屏障松弛，牙龈便发生炎症。

具有更广泛职能的运输管理蛋白

Cohen综合征患者携带位于VPS13B基因的有害变异。该基因编码一个非常大的蛋白，主要位于高尔基体——细胞内将蛋白分类并封装到小膜泡以发送到适当目的地的中央运输中心。此前尚不清楚，这个内部交通管理者的缺陷如何具体导致牙龈疾病。研究者在培养的人牙龈上皮细胞和三维组织样层中首先确认，VPS13B位于高尔基体的特定区域，并且在这些细胞内部与成熟形式的CXADR存在物理相互作用。

当运输走错路时

为测试VPS13B的作用，研究组使用基因组编辑和RNA干扰来降低或消除牙龈上皮细胞中的VPS13B基因。缺乏VPS13B后，高尔基体结构出现碎裂，细胞表面检测到的CXADR量骤降，即便细胞仍然产生正常水平的CXADR RNA。显微镜显示，CXADR并未被运送到细胞表面，而是被导向溶酶体——酸性回收隔室——在那里被降解。阻断溶酶体降解能够恢复表面的CXADR水平，这支持了错误运输而非产量减少是核心问题的观点。有趣的是，一个相关的连接蛋白JAM1不受影响，表明VPS13B对CXADR具有选择性影响。

锁定受体的关键部分

为了解为何CXADR对VPS13B有独特依赖性，科学家构建了将CXADR与JAM1片段互换的嵌合蛋白。他们发现，将CXADR穿膜并朝向细胞内部的尾部替换为JAM1对应区域后，这种杂交蛋白在缺失VPS13B时在很大程度上不再依赖VPS13B：它仍然能够到达细胞表面。相反，将CXADR的尾部连接到JAM1上使JAM1在VPS13B缺失时变得脆弱。这些实验将CXADR的内尾部确定为需要VPS13B及其伙伴RAB6A来引导受体到正确目的地的“地址标签”。

从错误运输到渗漏的牙龈

这些分子变化是否真的削弱了牙龈屏障？在层状细胞培养和较厚的3D牙龈类组织中，团队测量了荧光标记的右旋糖酐、LPS和PGN从上方穿过上皮层到下方的通透性。缺乏VPS13B的细胞允许更多这些分子通过，表明屏障更易渗漏。关键是，在VPS13B缺失的细胞中恢复表面表达的CXADR–JAM1尾部嵌合体可以再次收紧屏障，使渗漏降低至接近正常水平。

这对Cohen综合征患者意味着什么

对非专业读者而言，结论是：Cohen综合征削弱牙龈保护上皮不仅仅是通过免疫方面的问题，而是还破坏了一个将关键封闭蛋白CXADR送到细胞表面的内部运输系统。当VPS13B功能异常时，CXADR被错误引导并在细胞回收箱中被降解，导致细胞间出现缝隙，细菌产物可以渗入。该发现为许多患者所见的严重牙龈问题提供了具体的分子解释，并提示未来治疗可能旨在在表面稳定CXADR或以其他方式加强牙龈屏障，从而改善口腔健康和整体生活质量。

引用: Matsumura, R., Tanigaki, K., Sasaki, N. et al. VPS13B, gene responsible for Cohen syndrome, regulates gingival epithelial barrier function via intracellular trafficking of coxsackievirus and adenovirus receptor. Sci Rep 16, 10313 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40840-9

关键词: Cohen综合征, 牙龈屏障, CXADR, VPS13B, 牙周炎