Nox4 与循环游离 MPO 协同促进主动脉瘤形成

为何主干动脉的薄弱处至关重要

腹主动脉瘤是在腹部通过的主干动脉上形成的危险囊状膨出。它们常常多年无声生长，可能在毫无预警的情况下破裂，造成危及生命的内出血。本研究提出了一个基础但关键的问题：血管壁内哪些化学作用力会把健康的主动脉变成脆弱的结构？理解这些作用力是否能指向预防动脉瘤的新途径？

血液中的两个有害“合伙人”

研究者关注一对产生活性氧化物的酶系统——这些化学反应性分子会损伤组织。一种是髓过氧化物酶（MPO），在炎症时由白细胞释放，并可在血液中游离存在；另一种是由血管壁细胞产生、持续生成过氧化氢的 Nox4。MPO 利用过氧化氢作为底物生成更具攻击性的氧化产物。鉴于两者均曾单独与心血管疾病相关，研究团队想知道 Nox4 与循环中的 MPO 是否会在腹主动脉内协同作用，推动动脉瘤形成。

观察酶在薄弱动脉节段的聚集

研究者使用已建立的鼠模型来诱发腹主动脉瘤，方法包括应用激素血管紧张素 II 或在主动脉周围施加氯化钙。首先他们确认，动脉瘤节段比正常主动脉含有更多的 MPO 蛋白和更高的酶活性。值得注意的是，这种积累并非由局部细胞合成更多 MPO 引起，因为主动脉壁中 MPO 的基因表达并未上升。相反，模式提示循环中游离的 MPO 被血管壁吸收。当分离的主动脉短时暴露于血管紧张素 II 后再置于纯化的人类 MPO 溶液中时，它们吸收了明显更多的 MPO，尤其是在动脉瘤刚开始形成的早期阶段。

一种使麻烦入内的血管酶

团队接着检查了产生过氧化氢的血管壁酶 Nox4。血管紧张素 II 或氯化钙处理会在腹主动脉——也就是动脉瘤发生的部位——提高 Nox4 水平和过氧化氢含量。当小鼠缺乏 Nox4 时，接受血管紧张素 II 处理的主动脉不再显示出对 MPO 的增强吸收，这些动物在很大程度上免受动脉瘤形成的影响，尽管它们仍存在其他产氧化物的酶。在氯化钙模型中，未能上调 Nox4 的主动脉区域也未能累积 MPO 或形成动脉瘤。综合来看，这些发现表明血管壁中 Nox4 的活性有助于将循环中的 MPO 吸引并引入组织，从而为结构损伤奠定基础。

证明循环酶本身就能削弱动脉

为检验血液中 MPO 本身是否能加剧动脉瘤，研究者使用了基因上无法产生自身 MPO 的小鼠，这些小鼠通常对动脉瘤形成具有抵抗性。他们用了一个靶向肝脏的基因递投病毒，使这些小鼠产生并释放人类 MPO 到血流中，同时不改变主动脉中 Nox4 的水平。这一操作提高了肝脏、血液和主动脉中的 MPO 水平，并恢复了易感性：经处理的小鼠表现出更大的主动脉直径、更多血栓、更明显的弹性纤维降解（弹性赋予主动脉回弹性），以及主动脉细胞线粒体损伤的早期迹象。值得注意的是，这些变化并未伴随显著的血压变化或广泛的炎症信号，强调了循环 MPO 蛋白对血管壁直接致损的作用。

对保护主动脉的启示

这项工作揭示了血管壁产氧化物来源与循环中炎症酶之间的有害协同。主动脉壁中的 Nox4 产生过氧化氢，既为 MPO 的化学反应提供燃料，也似乎促进 MPO 被物理吸收进入组织。进入组织后，MPO 加剧氧化应激、分解支撑基质，并促成腹主动脉的削弱与膨出。对患者而言，这些发现突出表明循环中的 MPO 不仅是一个被动的血液标志物——它可能是疾病的主动驱动者——并将 Nox4 与 MPO 作为潜在的双重药物靶点，指向预防或减缓腹主动脉瘤的治疗策略。

引用: Coffey, P., Horimatsu, T., Kim, D. et al. Nox4 and circulating free MPO synergistically promote aortic aneurysm formation. Sci Rep 16, 10320 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40599-z

关键词: 腹主动脉瘤, 氧化应激, 髓过氧化物酶, Nox4, 血管炎症