基质细胞外蛋白CCN5（WISP2）抑制心肌成肌细胞和成纤维细胞的细胞衰老

为何保持心脏细胞年轻很重要

随着人类寿命延长，越来越多人出现的心脏问题不仅来自动脉堵塞，还源于心脏自身细胞的逐步“老化”。当心脏细胞过早衰老时，它们停止分裂、功能受损，并释放有害信号，损害邻近组织。本研究探讨了一种天然存在的蛋白CCN5，它似乎能阻止心脏细胞进入这种有害的衰老状态，甚至可能有助于清除受损细胞——提示了一种在应激或损伤后保护心脏免受长期衰退的新途径。

心脏细胞如何过早衰老

心脏中的细胞与身体其他部位的细胞一样，暴露于压力（如DNA损伤或有毒药物）时可进入称为细胞衰老的状态。衰老细胞不再分裂、形态改变、抵抗正常的细胞凋亡，并释放一系列炎性分子和酶。这些改变共同使心肌组织僵硬、助长慢性炎症并削弱收缩功能。在心力衰竭、化疗暴露或心肌梗死等情况下，衰老的心肌细胞和支持性成纤维细胞会积聚，放大损伤并限制心脏的恢复能力。

一种保护性蛋白走上台前

研究者将注意力集中在CCN5上，这是一种基质细胞外蛋白，此前已被证明能减少心脏瘢痕。他们探究CCN5是否也能抑制或逆转两类关键心脏细胞的衰老状态：心肌成肌细胞（心肌细胞的前体）和成纤维细胞（产生支持性基质的细胞）。为模拟压力，他们用众所周知会损害心脏的化疗药物多柔比星处理这些细胞。团队通过若干标准指标测量衰老：细胞周期调控蛋白（p53和p21）水平升高、与衰老细胞相关的酶染色阳性，以及细胞核中DNA损伤斑点的出现。

阻断邻近细胞之间的应激信号

多柔比星处理使成肌细胞和成纤维细胞均进入衰老状态，衰老标志上升、氧化应激增强，并增加了所谓的衰老相关分泌表型（SASP）中的有害分泌物。当研究者在多柔比星处理后加入纯化的CCN5蛋白时，这些变化明显被抑制：衰老标志下降，染色为衰老相关酶阳性的细胞减少，DNA损伤斑点减少，活性氧水平降低。随后团队用含有先前受压细胞分泌的丰富SASP因子的条件培养基来模拟衰老细胞对邻近细胞的影响。这种含SASP的培养基足以将健康心脏细胞推向衰老——但同样，CCN5处理显著减少了这种在成肌细胞和成纤维细胞之间的继发性、由信号驱动的老化。

促使受损细胞凋亡并在损伤后保护心脏

衰老细胞的问题不仅在于功能失常，还在于它们顽固地抵抗正常的程序性细胞死亡。因此，研究者测试了CCN5是否能恢复这些细胞对促凋亡刺激的敏感性。多柔比星处理后，衰老的成肌细胞和成纤维细胞对促死信号不再响应，但在添加CCN5后，它们重新获得了发生凋亡的能力，表现为关键凋亡相关蛋白的激活和DNA片段化的增加。为验证这种保护模式在活体中的效应，团队使用了小鼠心肌梗死模型。在诱导心肌梗死时，小鼠心脏接受了一次编码CCN5的修饰mRNA注射。一周后，接受CCN5处理的心脏相比未处理心脏表现出更低的衰老标志水平、更少的衰老相关酶阳性区域以及减少的DNA损伤。

这对未来心脏治疗的可能意义

综上所述，这些结果表明CCN5可能发挥两重有益作用：一方面抑制应激诱导的细胞衰老的发生，另一方面恢复已衰老细胞通过正常细胞死亡被清除的能力。通过限制衰老细胞的积累及其有害分泌物的扩散，CCN5成为一种有前景的候选分子，或可用于减缓或逆转心脏年龄相关损伤的未来疗法。尽管还需更多研究——尤其是在人体心脏细胞和临床环境中的验证——这种蛋白或许有一天能帮助保持心脏更年轻、更有韧性并更易从损伤中恢复。

引用: Jo, Y., Lee, M., Kim, S.B. et al. The matricellular protein CCN5 (WISP2) inhibits cellular senescence in cardiac myoblasts and fibroblasts. Sci Rep 16, 10015 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40206-1

关键词: 细胞衰老, 心脏老化, 心脏纤维化, CCN5蛋白, 心肌梗死