鼻内给药胰岛素改善产前LPS诱导的雄性青少年大鼠学习与记忆障碍：一项行为、电生理与分子研究

这项研究为何关系到未来的大脑健康

科学家长期以来怀疑孕期感染会在孩子大脑中留下持久影响，增加学习障碍以及自闭症和精神分裂症等疾病的风险。与此同时，一种日常激素——胰岛素——在通过鼻腔给药时正展现出对记忆的意外帮助作用。本研究将这两条线索结合起来，探讨在青少年期进行一次简单的鼻内胰岛素处理是否能挽救由产前免疫挑战引起的学习与记忆问题（以大鼠为模型）。

母体感染如何在子代大脑中回响

为模拟孕期发生的显著感染，研究者在妊娠中期向孕鼠注射了一种细菌成分——脂多糖（LPS）。这会以类似严重疾病的方式激活母体免疫系统。先前工作已表明，这类母体免疫激活会扰乱胎儿大脑的发育，导致长期的行为与认知改变。本研究将雄性后代追踪到青少年期，此时高级认知与记忆仍在成熟。研究组重点关注海马体——一个在形成空间记忆与长期记忆中起核心作用的深部脑区。

水迷宫中的记忆检测

当幼鼠进入晚青少年期，研究者使用莫里斯水迷宫测试其空间学习与记忆。这是一种经典任务，动物需在浑水池中学习一个隐藏平台的位置。来自LPS处理母亲的后代表现不佳：训练时它们游得更远、找到隐藏平台所用时间更长；在移除平台后的探测试验中，它们在正确区域的停留时间更短。这些变化表明，产前一次免疫挑战足以在青少年雄鼠中损害学习与记忆。有趣的是，受影响的大鼠整体游速更快，暗示更多的是一种过度活跃的模式，而非单纯的嗜睡或迟缓。

窥视大脑的电信号

行为学测试只能讲述部分故事，因此科学家还直接记录了海马的电活动。他们测量了一种称为长期增强（LTP）的现象，这反映了该区域神经细胞在反复激活后加强连接的能力。在健康大脑中，LTP被认为是记忆的基本构件。在接受产前免疫激活的大鼠中，这些突触应答明显减弱且衰退更快，与水迷宫中观察到的学习问题相呼应。关键是，高频刺激前的基础信号传递在各组之间看起来相似，这表明主要问题出在加强连接的能力，而非简单的信号传输失败。

作为脑功能促进剂的鼻内胰岛素

核心问题是，鼻内胰岛素——在青春期每隔一天作为少量滴液给到鼻周皮肤——能否抵消这些产前损害。在水迷宫中，接受胰岛素治疗的LPS暴露大鼠的表现几乎接近对照组：训练过程中路径长度和逃生时间下降，在记忆测试中它们在正确象限的搜索也更多。在电生理记录中，鼻内胰岛素部分恢复了海马中LTP的强度及其随时间的维持。尽管并不完全与未暴露组无差异，胰岛素组相比接受生理盐水的LPS组显示出明显的恢复。这些改善表明，即便早期发育受干扰，青春期的治疗仍可恢复大脑部分可塑性。

来自支持突触分子的线索

为探讨这些改变可能的分子机制，研究组测量了海马中两种有助于维持健康突触的基因活性：BDNF（支持生长的蛋白）和PSD-95（在神经元接点处锚定受体的结构蛋白）。令人意外的是，产前免疫挑战本身并未显著改变青少年雄性海马中这两种基因的信使RNA水平。然而，鼻内胰岛素在LPS暴露的后代中提高了PSD-95的表达，暗示该处理可能强化了突触的物理结构。BDNF的表达保持不变，这提示在此模型中胰岛素的益处可能依赖于不需要提升该生长因子的途径，或作用于本研究未检测的其它脑区。

这对人类可能意味着什么

通俗地说，这项工作表明孕期发生感染至少在大鼠中会使青少年后代出现较弱的学习与记忆以及较低的脑回路可塑性。重要的是，它也表明这些问题并非不可逆：在后来的发育时期进行非侵入性的鼻内胰岛素处理能改善行为、增强关键脑信号并推动突触支持分子朝有利方向改变。尽管在将这些发现转化到人类之前仍需进行大量研究——包括安全性、给药时机与长期效应的研究——结果提出了这样一种可能性：相对简单的干预有一天或许能帮助那些出生前大脑发育受扰的儿童。

引用: Kariminejad-Farsangi, H., Kariminejad-Farsangi, H., Rajizadeh, M.A. et al. Intranasal insulin ameliorates prenatal LPS-induced learning and memory impairments in adolescent male rats: A behavioral, electrophysiological, and molecular study. Sci Rep 16, 10088 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40163-9

关键词: 产前感染, 鼻内胰岛素, 学习与记忆, 突触可塑性, 母体免疫激活