维持多能性与胰腺分化过程中多能干细胞内的锌动态

少量锌为何对未来糖尿病疗法至关重要

科学家们正在研究如何将干细胞转化为能产生胰岛素的胰腺细胞，未来有望用于治疗糖尿病。本研究关注了这一过程中一个意想不到的参与者：锌。尽管我们通常把锌看作膳食矿物质，但在细胞内它有助于调控基因功能和细胞生长。研究者提出了一个简单却重要的问题：当干细胞保持年轻态或成熟为释放胰岛素的胰腺β细胞时，它们如何处理锌？

追踪流入活体干细胞的锌

为实时跟踪锌，研究团队采用了一种来自化学领域的巧妙方法。自然锌有几种不同的同位素，质量略有差异。研究者制备了富含较重、无害同位素67Zn的细胞培养基。通过将人诱导多能干细胞（iPSC）转入这种特殊培养基，然后用灵敏的质谱仪测量锌同位素混合物，他们可以观察新的锌进入细胞并替代原有细胞内锌的速度。

干细胞对锌需求旺盛；分化使摄入变慢

未分化的iPSC对锌的需求出人意料地高。在仅几小时置于富含67Zn的培养基中后，细胞内这种重锌的比例迅速上升，数天后几乎与培养基本身相当。培养皿中的锌只有一小部分被实际摄取，这意味着每个细胞都在主动吸入锌，尽管外部锌很丰富。当相同细胞以三维球体而非平铺单层培养时，锌进入明显变慢，表明仅培养形式就能改变细胞获取营养的方式。

在通往胰腺β细胞的旅程中追踪锌

随后，研究者逐步引导iPSC向胰腺β样细胞分化，经历早期类肠和内分泌阶段。在若干关键点，他们短暂将细胞暴露于富含67Zn的培养基，以观察各阶段对锌的摄取能力。他们还测量了细胞内及周围液体的总锌水平。结果显示出清晰的模式：未分化干细胞的锌摄取率最高，随着细胞向成熟β样细胞推进而逐渐下降。到达晚期内分泌阶段时，在短时间暴露中摄入的新锌比例约为干细胞时期的二分之一或更少，即便外部锌浓度相似。

细胞专门化时锌转运蛋白发生变化

为了解锌行为为何发生变化，团队检查了嵌入细胞膜的蛋白，重点关注已知的锌转运蛋白——负责将锌进口入细胞的ZIP家族，以及将锌转运到细胞内隔室或排出细胞的ZnT家族。通过蛋白组学，他们发现不同阶段由不同转运蛋白主导。一些ZIP转运蛋白在干细胞和早期分化阶段更为丰富，而若干ZnT转运蛋白（包括与胰岛素储存相关的那些）则在β样细胞形成后期上升。该阶段特异性的转运蛋白“程序”表明，细胞在专门化过程中有意重新配置锌的处理方式。

这对干细胞疗法与基础生物学意味着什么

对非专业读者来说，关键要点是细胞内锌并非仅是被动的营养物；它受到严格管理，并在细胞决定继续分裂或定型为最终身份时发生变化。作者表明，多能干细胞快速利用锌，可能是为了支持众多依赖锌的酶，维持其年轻且可塑的状态。当细胞承诺成为胰腺β细胞时，它们放慢锌摄取并通过一组新的转运蛋白重新分配锌，以适应成熟分泌激素细胞的需求。理解这些锌动态有助于研究者微调培养条件，从而制造出更可靠、功能更佳的β细胞，用于糖尿病研究和潜在的细胞疗法。

引用: Shiraki, N., Kadokura, T., Hashiguchi, R. et al. Zinc dynamics in the pluripotent stem cells during maintenance of pluripotency and pancreatic differentiation. Sci Rep 16, 10098 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40146-w

关键词: 锌代谢, 多能干细胞, 胰腺β细胞, 细胞分化, 糖尿病研究