单细胞多组学图谱揭示驱动肝脏脂滴异质性的基因程序在肝脂肪变性中的作用

这对肝脏健康为何重要

许多长期大量饮酒的人在出现症状之前就已经出现“脂肪肝”。有时这种早期改变会在没有明显征兆的情况下悄然进展为肝硬化和肝衰竭，但医生对其原因仍未完全明了。本研究结合了先进的单细胞和成像技术，以空前的细节展示脂肪在肝脏内部的分布位置、驱动这一过程的细胞程序，以及特定基因和调控开关如何将平衡倾向于疾病或保护。

脂肪在肝脏内的聚集位置

肝脏由称为小叶的微小重复单元构成，每个小叶从门脉区的入血血管延伸到中央静脉的出血处。作者分析了酒精相关性肝病（ALD）患者的肝活检样本，并将其与代谢性脂肪肝患者的活检进行了比较。研究团队使用由病理学专家训练的机器学习算法，在这些小叶中映射并测量了数十万处脂滴。在ALD中，脂滴并非均匀分布：在门脉区附近更为众多且更大，而在代谢性疾病中则主要聚集在中央静脉附近。这表明酒精导致了一种独特的、区域特异的脂肪储存模式，而传统显微镜检查此前未能发现这一点。

在实验模型中确认该模式

为探究机制，研究团队转向了给予酒精喂养八周的小鼠模型，这模拟了人类早期ALD。经典染色方法和脂质荧光标记证实，与患者情况一致，小鼠肝脏在近门脉区域出现更多且更大的脂滴，而在中央静脉附近较少。通过对已知标志蛋白进行共标记，研究者能够可靠地将每张图像沿门脉—中央轴定向，并量化每个分区的脂滴数量和大小。这些实验表明，近门脉部位脂肪积聚占优是酒精诱导性肝损伤在不同物种间的稳健特征。

聚焦细胞程序与DNA可及性

研究者随后探问，不同分区的肝细胞实际上在做什么。通过单细胞RNA测序，他们对来自酒精喂养和对照小鼠的数千个单个肝细胞进行了剖析，并在计算上重建了这些细胞沿门脉—中央轴的位置。超过半数的肝脏基因表现出非随机的空间模式，且酒精诱导了新的分区特异性程序。在近门脉肝细胞中，参与脂肪和胆固醇合成与处理的基因（包括Fasn、Scd1以及一个鲜为人知的基因Hsd17b13）显著上调。相比之下，近中央细胞仍以药物代谢为主。平行的单细胞染色质谱（scATAC-seq）显示，DNA的“开放”区域和转录因子（开启或关闭基因的蛋白质）的活性也因分区而异，并被酒精暴露重塑。

一个关键基因及其分子开关

在与脂质相关的基因中，HSD17B13尤为突出。人类的遗传研究此前已将该基因的失功能变体与较低的酒精性肝硬化风险联系起来，但其体内调控机制尚不清楚。在本研究中，Hsd17b13是酒精喂养小鼠中上调最显著的基因之一，并几乎仅在近门脉肝细胞中表达。高分辨率的RNA成像证实了这种空间限制，蛋白质研究显示HSD17B13直接位于脂滴表面，尤其是在酒精暴露的肝脏中。利用染色质可及性数据和三维DNA接触检测，作者鉴定出一个对酒精响应的增强子，该增强子在空间上与Hsd17b13启动子形成物理回环。他们进一步显示，两种转录因子——在近门脉富集的HNF4α和在近中央更活跃的PPARα——同时结合启动子和增强子，形成一种空间上的“拔河”，帮助决定各分区中HSD17B13的表达量，从而影响脂肪储存的多少。

对患者与治疗的意义

总体而言，该研究将早期酒精相关性脂肪肝描绘为一种非均质的、以近门脉为中心的精细图案过程，由分区特异性的基因程序和染色质状态驱动。近门脉肝细胞在HNF4α及相关因子的推动下，提高脂肪合成并将其储存在富含HSD17B13的大脂滴中，而近中央细胞则侧重于脂肪燃烧和解毒。这种空间失衡可能为随后出现的炎症、纤维化和肝硬化奠定基础。通过将HSD17B13及其上游调控开关定位为特定肝区的关键分子，该研究提示了在不可逆性瘢痕形成之前，为预防或减缓酒精相关肝损伤开发更精确干预靶点的可能性。

引用: Sehrawat, T.S., Cooper, S.A., Navarro-Corcuera, A. et al. Single cell multiomic landscape reveals gene programs driving lipid droplet heterogeneity in hepatic steatosis. Sci Rep 16, 10219 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-39913-6

关键词: 酒精性脂肪肝, 肝脂肪变性, 单细胞多组学, 脂滴, HSD17B13