基因多样的裂解噬菌体混合物可降低小鼠泌尿道中尿路致病性大肠杆菌的定植

为何微小的病毒可能有助于常见膀胱感染

尿路感染是最常见的细菌性疾病之一，尤其在女性和老年人中更为普遍。许多此类感染由一种已学会在泌尿道内生存并日益对抗生素产生抗性的变种大肠杆菌引起。该研究探讨了是否可以将几种针对细菌的精心挑选的病毒——即噬菌体——组合成“鸡尾酒”，在不引发有害炎症的情况下协同削减膀胱和肾脏中的顽固病原体。

难治性尿路感染的问题

大多数人将大肠杆菌视为肠道微生物，但某些类型被称为尿路致病性大肠杆菌，能从肠道迁移到泌尿道。一旦到达，它们可附着于膀胱细胞、侵入细胞内部并形成难以为抗生素和免疫细胞触及的隐蔽囊泡。这类感染可能反复发作，当细菌对多种药物产生耐药性时，医生的治疗选择非常有限。本文作者关注的问题是——噬菌体疗法这一有百年历史、近期重新受到重视的思路，能否为控制此类感染提供新的途径。

设计有针对性的噬菌体混合物

研究团队此前在泰国的淡水样本中发现了两种天然噬菌体，命名为 SR02 和 SR04。两者均为“裂解型”，意味着它们感染并裂解细菌，而不是潜伏在细胞内。重要的是，它们在遗传上互有差异，并以不同方式识别大肠杆菌，这提高了两者混合时更有效打击细菌并降低微生物进化出抗性的可能性。在本研究中，研究者分别测试了单独使用每种噬菌体以及1:1混合物，在体外培养的人类膀胱细胞和急性尿路感染小鼠模型中评估效果。

在人类膀胱细胞与小鼠泌尿道中的测试

当人类膀胱细胞被尿路致病性大肠杆菌感染后用噬菌体处理，所有噬菌体处理均减少了成功侵入细胞的细菌数量。与单独使用 SR02 相比，SR04 和混合物更为有效，表明组合不同噬菌体具有明显优势。研究者还检测了这些细胞的炎症信号。总体上，噬菌体本身并未强烈引发警报信号，即便在感染期间，它们对少数炎症标志物也只引起适度变化，这表明该治疗不太可能过度刺激人类膀胱细胞。

混合物在活体动物中的表现

为了观察在整体生物体内的情况，研究团队将尿路致病性大肠杆菌直接注入雌性小鼠的膀胱，并在两小时后通过相同途径给予 SR02、SR04、混合物或无害缓冲液。感染一天后，各组尿液中游离细菌数量差异不大。然而，与未处理小鼠相比，混合物显著降低了附着在膀胱组织和肾脏上的细菌计数，而单独使用任一噬菌体则持续地降低了肾脏感染水平。SR04 在泌尿道内的持续性往往优于 SR02，且该组合在膀胱中表现出协同效应。尽管细菌负荷发生了这些变化，膀胱和肾脏组织中炎症基因活性的测量在很大程度上在噬菌体处理组与未处理组之间保持相似。

对组织炎症的细微影响

作者还在显微镜下检查了膀胱和肾脏的薄切片，寻找损伤和免疫细胞聚集的迹象。可预见的是，E. coli 感染吸引了大量白细胞。噬菌体治疗在 24 小时观察窗口内并未显著逆转这种模式。有趣的是，单独接受 SR04 的小鼠在膀胱中显示出更多免疫细胞聚集，但在肾脏中则略少，而混合物避免了膀胱中这种增加。这些发现提示，即便针对相同细菌，个别噬菌体对局部炎症的影响也可能略有不同。

这对未来治疗意味着什么

简而言之，本研究表明，两种精心挑选的噬菌体混合物可以协同工作，在不引发重大炎症反弹的情况下，减少小鼠膀胱和肾脏中的致病性大肠杆菌。一种噬菌体 SR04 显得特别有效，但在膀胱中混合物表现最佳，并可能缓冲不良的组织刺激。尽管仍需进一步工作以优化噬菌体组合、了解长期影响并将剂量从小鼠转译到人类，研究结果支持将噬菌体混合物作为有前景的候选策略，用于帮助治疗对常规抗生素不再敏感的尿路感染。

引用: Mongkolkarvin, P., Sukjoi, C., Suyapoh, W. et al. Cocktail of genetically diverse lytic phages reduces uropathogenic Escherichia coli colonization in mouse urinary tract. Sci Rep 16, 9869 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-39877-7

关键词: 尿路感染, 噬菌体疗法, 抗生素耐药性, 大肠杆菌, 小鼠感染模型