LK-1：一种针对转移性乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌和宫颈癌中 hCG-β 的试验性疗法

为什么一种妊娠激素与癌症相关

大多数人把人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，简称 hCG）称为“妊娠激素”，因为它会使家用妊娠试纸呈阳性。但该激素的一个特定片段——β 亚基——也可能由多种肿瘤异常产生。当肿瘤制造这种激素片段时，患者预后往往更差。本研究探讨了一种新型实验药物 LK-1，旨在从基因水平关闭这一有害信号的产生，希望从而减缓甚至缩小乳腺、膀胱、卵巢和宫颈等癌症的生长。

走上歧途的激素

在健康妊娠期间，hCG 有助于维持胚胎发育。然而在若干肿瘤类型中，细胞会不恰当地开始产生 hCG-β。其出现与疾病进展、治疗耐药及生存期缩短相关，见于膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等多种癌症。体外研究表明，肿瘤产生的 hCG-β 可保护癌细胞免于自我毁灭，帮助它们侵入邻近组织、向远处转移、刺激新血管生成并逃避免疫监视。由于它在多种侵袭性行为中发挥作用，hCG-β 长期以来被视为一个有吸引力但在技术上具有挑战性的药物靶点。

从源头关闭信号

早先针对 hCG-β 的尝试主要依赖疫苗或识别已生成蛋白的抗体。这些方法面临障碍，因为 hCG 存在多种密切相关的形式，并带有在个体和组织间变化的复杂糖基修饰。研究团队采用了不同策略：在 hCG-β 被构建之前阻断它的产生。他们使用了一种称为莫尔福利诺反义寡核苷酸的技术——短小合成链，能够与携带制造蛋白指令的信使分子结合。他们的先导化合物 LK-1 被设计为在癌细胞内定位并结合多个与 hCG-β 相关的信使，从而物理上阻止细胞的蛋白质合成机器读取这些信息。

寻找最佳的基因阻断者

设计这样的阻断剂并不像简单匹配一个序列那么容易。编码 hCG-β 的基因存在多个密切相关的拷贝和变体。研究者最初设计了 19 种不同的莫尔福利诺，每一种针对 hCG-β 信息的略微不同的区域。他们在一组来源于三阴性和激素受体阳性乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌以及一种与妊娠相关的肿瘤的癌细胞系中进行了测试。对细胞存活性和培养基中释放的 hCG-β 的测量——采用从标准实验室检测到商用妊娠试纸等多种方法——显示只有部分设计具有强效。其中一款标记为 PMO 8、随后更名为 LK-1 的设计，在相对较低剂量下显著降低了 hCG-β 水平，同时也减少了癌细胞的存活，表现突出。

LK-1 如何影响肿瘤样行为

在选择出 LK-1 后，团队对其影响进行了更深入的研究。在多种产生 hCG-β 的癌细胞系中，LK-1 处理导致活细胞减少、细胞凋亡标志增加，以及分泌和细胞相关的 hCG-β 蛋白显著下降，这些结果通过敏感的生化检测得到确认。重要的是，一种不产生 hCG-β 的膀胱癌细胞系未受影响，表明 LK-1 的毒性取决于其预期靶点。当研究者将富含 hCG-β 的条件培养液补充回被处理的细胞时，部分丧失的细胞存活得到恢复，进一步支持剥夺肿瘤自身激素样支持会促成其消亡的观点。LK-1 还减少了细胞随时间形成菌落的能力，并减缓了细胞在培养皿中向刮痕“伤口”的迁移，暗示其可能降低侵袭和转移行为。

从平面培养到微型肿瘤

因为真实肿瘤以三维方式生长，科学家们还使用了一种球体体系——由癌细胞组成的小球状簇，更好地模拟肿瘤结构。当乳腺癌细胞在球体形成前暴露于 LK-1 时，所形成的球体更小且表面周围显示更多死亡细胞。对已形成的球体进行处理在体积方面影响较小，但仍增加了尤其在外缘的细胞死亡，那里的 hCG-β 可能局部发挥促进生长的信号。有趣的是，LK-1 似乎并不阻滞细胞周期，表明其主要作用是将细胞推向死亡通路，而不仅仅是暂停分裂。

这对未来癌症治疗可能意味着什么

综合来看，研究结果表明 LK-1 是一种有前景的、高度靶向的方法，有望解除依赖 hCG-β 生存和扩散的癌症的武装。通过在信使水平关闭这一激素片段的产生，LK-1 避免了阻碍疫苗和抗体策略的一些复杂性。然而，到目前为止所有工作均在细胞体系中完成，这些体系无法完全反映人体的现实情况，包括免疫反应、药物分布和长期安全性。下一步需要在动物模型中以及最终在人类中测试 LK-1，以评估这一巧妙的基因沉默策略能否成为对抗表达 hCG-β 肿瘤的实际武器。

引用: Kinion, J.H., McAllister, M.B., Summerton, J.E. et al. LK-1: an investigational therapy targeting hCG-β in metastatic breast, bladder, ovarian, and cervical cancers. Sci Rep 16, 10061 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-38909-6

关键词: hCG-β, 反义疗法, 莫尔福利诺（morpholino）, 癌症进展, 靶向治疗