乳牙牙髓干细胞来源的细胞外囊泡通过激活细胞外信号调节蛋白激酶1/2刺激软骨祖细胞增殖

为什么乳牙可能对骨骼生长很重要

对于先天性抑制骨骼生长的儿童，如某些类型的侏儒症和成骨不全（易骨折性疾病），现有治疗手段有限，通常只能控制症状。这项研究探索了一个意想不到的盟友：来自自然脱落乳牙的细胞。研究者表明，这些牙髓干细胞释放的微小颗粒可以唤醒并加速驱动骨骼延长的特殊软骨细胞，提示未来可能出现一种无细胞的方式来帮助儿童获得更强、更长的骨骼。

生长中骨骼里的隐形建造者

长骨，如腿骨和脊柱骨，在生长板处延长——这些是靠近骨端的薄软骨带。生长板内存在软骨祖细胞，这是一个类干细胞的细胞库，分裂并提供新的软骨，随后转变为骨。如果这些祖细胞不能正常分裂，生长会变慢，儿童可能身材矮小。研究团队首先从胎儿软骨中分离出人类软骨祖细胞，并证实这些细胞能强劲增殖并分化为软骨、骨和脂肪细胞，从而确认它们作为骨骼多功能建造队伍的角色。

微观包裹里的讯息

来自丢弃乳牙柔软牙髓的干细胞不断释放出称为细胞外囊泡的微小囊泡。这些囊泡携带蛋白质和其他分子，能够影响远处细胞，像生物递送服务中的包裹。科学家们从健康乳牙干细胞中纯化出囊泡，并显示软骨祖细胞迅速摄取这些囊泡。暴露于这些囊泡后，祖细胞分裂加快，细胞周期推进更有效，端粒酶活性也提高——端粒酶有助于长期细胞更新并防止过早细胞衰老。

驱动更新的信号开关

为了解这些囊泡如何促进生长，研究者将注意力集中在细胞内一种称为ERK1/2的信号通路上，该通路像是调控细胞分裂的分子开关。他们发现囊泡能迅速增加软骨祖细胞中活化（磷酸化）形式的ERK1/2，并将其维持在较高水平长达一小时。用化学抑制剂阻断ERK1/2会抹去囊泡的益处：细胞分裂减慢，端粒酶活性下降，细胞周期从静止期到DNA复制期的关键转换受损。这表明ERK1/2对囊泡促进生长的作用是必需的。

囊泡表面的一把“手柄”如何触发信号

团队接着探问囊泡表面哪个组分翻动了ERK1/2开关。他们聚焦于CD29，这是一种已知能帮助软骨细胞感知周围环境的膜蛋白。通过基因编辑工具，他们制造出缺失CD29的软骨祖细胞，并将囊泡分为富含CD29和缺乏CD29的两组。富含CD29的囊泡能将该蛋白转移到缺失CD29的细胞上，恢复ERK1/2活化，并挽救其分裂与细胞周期进展的能力。缺少CD29的囊泡，或用特异性抗体阻断CD29，则削弱了这种效应。有趣的是，即便囊泡的大部分RNA被去除，它们仍能增强生长，表明表面蛋白——尤其是CD29——比遗传货物更可能是主要驱动因子。

帮助脆弱骨骼赶上生长速度

为检验其在疾病中的相关性，研究者研究了来自严重成骨不全儿童牙髓的干细胞，这些儿童通常身材矮小且骨骼脆弱。来自患者的细胞表现出分裂迟缓和细胞周期推进延迟。暴露于乳牙囊泡可以恢复它们的增殖、提高端粒酶水平并重新激活ERK1/2信号。在体外培养的新生小鼠胫骨中，加入囊泡增加了生长板中的细胞分裂和ERK1/2活化，表明这些微小包裹能够穿透软骨并在骨骼实际延长的部位发挥作用。

这对未来疗法意味着什么

总体而言，该研究提出了一条清晰的事件链：乳牙干细胞来源的囊泡将表面蛋白CD29传递给软骨祖细胞，进而激活ERK1/2、提高端粒酶活性并加速驱动骨骼生长的关键细胞周期步骤。由于囊泡是无细胞的且可由丢弃的牙齿获得，它们可能比移植整株干细胞更安全、更实用。尽管仍需进行动物研究和临床试验，这项工作指向了这样一种未来：儿童自体或捐赠的乳牙可用于治疗与生长板相关的疾病，改善身高和骨骼强度而无需侵入性手术。

引用: Murata, S., Sonoda, S., Kyumoto-Nakamura, Y. et al. Deciduous pulp stem cell-derived extracellular vesicles stimulate the proliferation of cartilage progenitor cells via extracellular signal-regulated protein kinase 1/2 activation. Sci Rep 16, 12654 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-37380-7

关键词: 软骨祖细胞, 细胞外囊泡, 侏儒症, 成骨不全, 牙髓干细胞