吳茱萸生物碱（Evodia rutaecarpa）中的生物碱在体内外抑制胆囊癌的发生与发展

为何一种类似香料的植物可能与胆囊癌相关

胆囊癌发病率低但致死率高，主要原因是通常在已经发生转移后才被发现。本研究探讨了一种名为吳茱萸素的天然分子——从传统中药植物吳茱萸（Evodia rutaecarpa）果实中提取——是否能在体外细胞和小鼠体内减缓或阻止胆囊癌的发展。该研究提供了早期证据，表明植物化合物有可能通过靶向肿瘤的生长与扩散能力，未来在一定程度上补充现代癌症治疗。

一种需要新治疗选择的致命癌症

胆囊癌是胆道系统中最常见的恶性肿瘤，其五年生存率非常低。由于早期症状不明显，许多患者在晚期才被诊断，手术无法实施，化疗成为主要治疗手段——但疗效常有限。这促使科学家寻找新的药物和生物标志物，以期减缓肿瘤生长、阻断转移并最终改善预后。来自药用植物的天然产物是有吸引力的候选者，因为它们往往具有多重生物学效应，同时对机体耐受性较好。

一种植物生物碱给癌细胞施加压力

吳茱萸素属于生物碱类，是含氮化合物，在传统疗法中应用由来已久。本研究中，研究人员将两种人源胆囊癌细胞系暴露于不同剂量的吳茱萸素，发现该化合物随时间显著降低细胞存活率，即幸存的癌细胞数量减少。通过检测细胞内部机制，他们观察到吳茱萸素提高了两种关键“把关”蛋白p53和p21的水平，这些蛋白参与决定细胞是否分裂或停滞。流式细胞术实验显示，接受处理的癌细胞在分裂前的检查点被阻滞，蛋白分析则显示触发程序性细胞死亡的分子“执行者”被激活。综合来看，吳茱萸素既阻断了癌细胞周期，又促使受损细胞走向自我毁灭。

通过阻断迁移剪断癌症的翅膀

当癌细胞从原发肿瘤脱落并在远处器官定殖时，癌症才变得威胁生命。通过愈合缺损（wound‑healing）和 Transwell 迁移实验，研究团队表明吳茱萸素大幅降低了胆囊癌细胞的迁移能力。随后他们检测了与上皮‑间充质转化（EMT）相关的标志物——这是使原本固定的细胞变得更具移动性和侵袭性的生物学过程。处理后，细胞中与紧密结合、活动性较低相关的 E‑钙黏蛋白（E‑cadherin）水平升高，而与侵袭性和组织降解相关的 N‑钙黏蛋白、波形蛋白（vimentin）、Snail 和 MMP2 水平降低。这些变化表明吳茱萸素使癌细胞不易脱离、迁移和侵入新组织。

锁定一个控制开关及其信号通路

为了探明吳茱萸素如何发挥这些作用，研究者通过 RNA 测序比较了处理组与对照组癌细胞的基因表达活性。其中一个显著靶点是转录因子 ZEB1，已知在多种癌症中促进细胞可塑性与转移。研究团队证实 ZEB1 在胆囊癌细胞中的表达高于正常胆囊细胞，且吳茱萸素能降低其 RNA 和蛋白水平。同时，该化合物减少了 PI3K 与 Akt 的活化形式，这两者是肿瘤中常见的促生长信号通路的核心成员。当研究者人工促使细胞过表达 ZEB1 时，细胞的迁移能力部分恢复，且吳茱萸素诱导的许多有利蛋白学改变被逆转。这显示 ZEB1 是吳茱萸素抑制侵袭性行为与 PI3K‑Akt 信号的一把关键控制开关。

在活体动物中测试该化合物

研究团队随后进入小鼠模型实验。他们将胆囊癌细胞皮下接种入裸鼠，并给予不同剂量的吳茱萸素处理。与未处理动物相比，接受化合物处理的鼠瘤体积明显更小，且体重无明显变化，主要器官组织学检查也未见明显损伤。在另一个模型中，研究者将癌细胞注入脾脏以便其转移至肝脏。成像与组织分析结果显示，接受吳茱萸素处理的小鼠肝转移灶明显更少。来自处理组的肿瘤样本也显示增殖标志物 Ki67、波形蛋白和 ZEB1 水平下降，与细胞培养结果相呼应。

这对未来治疗可能意味着什么

总体而言，该研究表明吳茱萸素可在前临床模型中通过下调 ZEB1 与 PI3K‑Akt 信号通路，抑制胆囊癌的生长并遏制其扩散，从而限制细胞分裂和侵袭行为。对非专业读者而言，这意味着该化合物似乎能促使癌细胞进入休眠与自我毁灭，同时降低其迁移能力。然而，这些结果来自细胞系与小鼠，而非患者。要验证其在人体中的安全性、剂量与疗效，还需大量后续研究，并评估吳茱萸素或相关分子是否可与现有治疗联合使用。尽管如此，这项发现仍强调了来自药用植物的分子如何为治疗这种难治性癌症提供新的思路。

引用: Li, Y., Zhou, S., Xu, H. et al. Alkaloids from Evodia rutaecarpa inhibit the occurrence and development of gallbladder cancer in vivo and in vitro. Sci Rep 16, 13333 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-35563-w

关键词: 胆囊癌, 吳茱萸素（evodiamine）, 天然抗癌化合物, 肿瘤转移, PI3K-Akt 信号通路