CRISPR−Cas9 删除 CD33 的同种异体造血细胞移植联合奥扎珠单抗维持治疗 AML：1/2 期试验

这种新方法为何重要

对于某些侵袭性血癌的成人患者，供者干细胞移植可以挽救生命，但通常并非故事的终点。许多患者仍会出现白血病复发，而且一些最能攻击癌细胞的药物也会损伤新的健康血液系统。本研究探索了一种通过基因改造供者干细胞的方法，使其更能耐受一种强效的靶向药物，从而为更长久的复发保护打开了可能性。

把共同存在的靶点变成癌细胞特异性的靶点

许多白血病细胞在表面表达称为 CD33 的标志，这使它们易感于一种名为奥扎珠单抗（gemtuzumab ozogamicin）的药物，这是一类靶向化疗药。但问题在于，正常造血细胞也携带 CD33，因此该药物会同时清除健康细胞和癌细胞。研究人员测试了代号为 trem cel 的移植产品，其中供者的造血干/祖细胞经 CRISPR 编辑后不再表达 CD33。思路很直接：从移入的健康细胞中去除 CD33，这样在移植后医生即可安全地使用寻找 CD33 的药物，主要作用于癌细胞。

在真实患者中测试被编辑的移植细胞

这项 1/2a 期试验招募了 30 名患有急性髓系白血病或相关骨髓疾病并在移植后复发风险特别高的成人。所有患者先接受强烈化疗或放疗，随后接受来自高度配型供者的 trem cel 移植。约两个月后，如果血象恢复且疾病受控，他们就开始每四周一次的低剂量奥扎珠单抗静脉输注，最多可给予八个周期。19 名患者开始了这种维持治疗，其他患者则因时间尚早、已复发或不符合条件而未开始。

被编辑细胞在体内的表现

在接受 trem cel 的 30 名患者中，每一位都达成了主要安全终点：其白细胞计数在 28 天内恢复，典型恢复时间约为 10 天。血小板计数的恢复速度也与标准未编辑移植相似。详尽的血液检测显示，供者细胞接管了关键免疫细胞类型的产生，并且 CD33 的缺失在髓系、B 细胞、T 细胞和自然杀伤细胞谱系中保持稳定。重要的是，CD33 的缺失并未显著削弱基本的中性粒细胞功能或多样化免疫系统的重建，表明该编辑并未削弱正常的造血过程。

以新方式使用一种既有药物

在移植后添加奥扎珠单抗时，患者总体耐受良好，直至推荐的 2 期剂量：每 28 天给药一次，剂量为每平方米体表面积 2 毫克。血象大体保持稳定，没有出现通常在标准移植后限制该药物使用的长期严重下降。与药物相关的一例严重肝脏并发症发生在某名患者用药数月后，该患者当时合并多种其他健康应激。药物水平测定显示，在 CD33 阴性的情形下，奥扎珠单抗在体内滞留时间更长，但峰值并未显著升高，这提示了在仍能作用于残留 CD33 阳性细胞的同时具有更宽的安全窗。

这对患者可能意味着什么

尽管该试验规模较小且随访时间有限，但患者的无复发生存期约为 14 个月，约五分之二的患者在约两年时仍无复发，在如此高风险的群体中这是令人鼓舞的数据。发生的所有复发的白血病细胞仍显示存在 CD33，暗示耐药性是通过除目标丢失之外的其他途径产生的。对于普通读者，结论是：编辑供者干细胞使其不表达 CD33，允许医生在移植后给予靶向抗 CD33 的药物，而不会像以往那样对健康血细胞造成长期损害。这一早期的原理验证表明，以这种方式保护移植细胞可以使维持治疗更安全、更有效，类似策略未来也可能应用于其他靶点。

引用: DiPersio, J.F., Koehne, G., Shah, N.N. et al. CRISPR−Cas9 CD33-deleted allogeneic hematopoietic cell transplantation with gemtuzumab ozogamicin maintenance in AML: a phase 1/2 trial. Nat Med 32, 1763–1772 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04362-1

关键词: 急性髓系白血病, 干细胞移植, CRISPR 基因编辑, 靶向化疗, 免疫维持治疗