表观遗传指纹将早发结肠和直肠癌与农药暴露联结起来

这项研究为何与你相关

结肠和直肠癌通常被认为是老年人的疾病，然而全球越来越多50岁以下的人被诊断出此类癌症。这项研究提出了一个对家庭、患者和政策制定者同样紧迫的问题：日常环境暴露，包括我们食物和水中存在的农用化学品，是否在悄然塑造年轻成人的癌症风险？研究者通过解读写在我们DNA上的模式，追踪到早发结直肠癌与一种广泛使用的除草剂之间令人惊讶的关联。

年轻成人中上升的癌症发病率

结直肠癌是最常见的癌症之一，也是主要的癌症死亡原因，主要发生在50岁以上人群。然而在过去几十年里，癌症登记处报告年轻成人病例稳步上升。这些早发肿瘤常见于直肠或结肠左侧，倾向于更具侵袭性，且常在更晚的阶段被发现。然而当科学家检视这些肿瘤的主要基因突变时，它们大多与老年患者的癌症相似。这种不匹配促生了一个观点：生活方式变化和环境暴露可能在推动这一趋势。

在DNA标记中读取暴露史

大多数癌症研究不会追踪个体一生中所呼吸、所食或所接触的具体物质，这使得将特定暴露与疾病联系起来很困难。研究团队将这一问题反过来：利用表观遗传学——那些附着在DNA上的化学标签，记录细胞如何响应外界。既有大型研究表明，吸烟、饮食、空气污染和某些农药等因素会留下特征性的DNA甲基化模式。作者将这些模式组合成甲基化风险评分，作为过去暴露的生物学指纹，并在来自十个独立数据集的早发与晚发结直肠癌肿瘤样本中计算这些评分。

已知的生活方式风险与新的嫌疑对象

表观遗传指纹证实了若干熟悉的主题。与70岁及以上被诊断的患者相比，年轻患者显示出与较低的地中海式饮食依从性、较低的教育程度和更高的烟草暴露一致的模式。有趣的是，早发患者不太可能显示与肥胖相关的表观遗传印记，这暗示体重在年轻病例中可能发挥不同的作用。除生活方式外，分析还涵盖了空气污染和14种农药。其中，一种除草剂——吡氯草胺脱颖而出。年轻成人的肿瘤在主数据集中以及对另外九个队列进行的复验荟萃分析中，都呈现出更强的该化学物的DNA指纹，即便在校正了其他暴露后仍然成立。

从农田到肿瘤生物学

为了检验吡氯草胺指纹是否超出统计巧合，研究者探究了它与细胞行为和现实世界农药使用之间的关系。与实验室培养的心肌细胞中与吡氯草胺暴露相关的基因活动模式，与在结肠肿瘤中观察到的吡氯草胺指纹紧密对应，表明该评分捕捉到了真实的生物学效应。在肿瘤内部，更高的吡氯草胺评分与独特的突变模式以及涉及细胞生长和免疫反应的通路活动改变相伴，提示与经典模型不同的致癌途径。团队还检视了美国94个县20年来的农药使用数据，发现吡氯草胺使用更密集的县，早发结直肠癌的发病率更高，即便在调整了收入、教育和其他农药后仍然存在关联。

重新思考肿瘤年龄与暴露时机

由于肿瘤可以在体内悄然生长多年，癌症被诊断时的年龄可能并不反映其实际形成的时间。研究者因此观察了一种随每次细胞分裂而积累的突变特征，作为肿瘤真实年龄的替代指标。根据该特征被归类为生物学上“年轻”的肿瘤，与被视为“年老”的肿瘤相比，与吡氯草胺指纹的关联更强，这表明这种除草剂可能特别促成在肿瘤生命早期出现的癌症。即使在调整了出生年龄和总体突变负荷后，这一模式仍然存在。

对预防和政策的意义

该研究并不能证明吡氯草胺导致结直肠癌，作者强调需要长期的和实验性的研究来检验因果关系、剂量效应以及他们观察到的DNA改变是否可逆。尽管如此，这项工作表明表观遗传标记可以作为终生暴露的灵敏记录，使科学家在缺乏直接测量时也能锁定潜在危害。肿瘤指纹与县级农药数据的趋同将吡氯草胺（以及可能的其他除草剂）标记为可能促成年轻成人结直肠癌负担上升的环境因素。这些发现指向两大行动方向：一是通过更好的生活方式风险教育增强个人应对能力，二是为监管者在重新评估农业化学品的评价与管控时提供参考。

引用: Maas, S.C.E., Baraibar, I., Lemler, L. et al. Epigenetic fingerprints link early-onset colon and rectal cancer to pesticide exposure. Nat Med 32, 1827–1837 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04342-5

关键词: 早发结直肠癌, 农药暴露, 吡氯草胺, 表观遗传学, 环境风险因素