NPR1 激动剂抗体 XXB750 在心力衰竭中的试验：一项 II 期随机研究

当对衰竭心脏的援助适得其反

许多人患有心脏收缩力不足，无法满足身体需求。医生迫切希望找到新的药物以减轻心脏负担并预防住院。本研究在长期心力衰竭患者中测试了一种新型抗体药物，旨在增强一种天然的心脏保护系统。但该药物非但没有带来帮助，反而意外加重了心肌受压的指标，并与更多心力衰竭恶化事件相关，为我们提醒了体内信号系统的复杂性。

体内自带的心脏缓解系统

心脏和血管产生一些小分子激素，帮助机体排钠利水并使血管舒张。在心力衰竭时，这些激素水平升高，作为对体液潴留和高压的补偿。现有疗法如沙库比曲/缬沙坦部分通过减慢这些有益激素的降解来延长其作用。研究人员希望直接用一种长效抗体（称为 XXB750）刺激同一通路，能为射血功能不佳的患者提供更稳定、更持续的保护。

一种新抗体治疗的试验

在这项 II 期国际试验中，招募了 136 名具有心力衰竭症状且左室泵血功能降低的成年人。所有受试者均已接受标准治疗，包括抑制有害激素系统的药物，并且许多患者已在服用沙库比曲/缬沙坦。参与者被随机分配为每四周注射两种剂量之一的 XXB750、安慰剂注射，或公开标签口服沙库比曲/缬沙坦片。主要终点是 16 周内血液标志物 NT-proBNP 的变化，该指标反映心脏工作负荷。研究还监测了另一种化学信号 cGMP，以指示新抗体拟增强的保护通路是否被激活。

信号朝相反方向移动

在 16 周期间，服用沙库比曲/缬沙坦的患者表现出预期的模式：NT-proBNP 水平趋于下降，cGMP 水平上升，与心脏负担减轻和有益激素系统激活相一致。安慰剂组的这些指标大体保持稳定。形成鲜明对比的是，接受 XXB750 的患者 NT-proBNP 上升且 cGMP 下降。高剂量组在这种不利方向的变化更为明显。这些变化在入组前已在服用沙库比曲/缬沙坦的患者中最为显著，提示在已被刺激的激素系统上叠加该抗体可能干扰其正常功能。

对患者的现实影响

令人担忧的实验室信号在患者结局中得到了反映。接受 XXB750 治疗的人经历了更多心力衰竭恶化事件，包括更多住院，与接受沙库比曲/缬沙坦或安慰剂者相比更为明显。XXB750 组的死亡和严重不良事件也更为多见。因为这一明显的有害模式，独立安全委员会建议提前终止试验，并停止将该抗体用于心力衰竭的开发。

这对未来心脏药物意味着什么

对外行来说，可能难以理解为何旨在激活有益通路的药物却使病情恶化。作者提出，长期强烈激活同一受体的长效抗体可能导致受体反应性下降，实质上阻断了机体自身的保护激素。该研究表明，即便基于坚实的生物学原理，治疗在病态心脏中的表现也可能与在健康志愿者中截然不同。尽管这些发现不支持在心力衰竭中继续使用 XXB750，但也为未来研究指明方向：应探索作用时间更短或调节更精细的方法，以利用机体自身的心脏保护系统。

引用: Solomon, S.D., McMurray, J.J.V., Felker, G.M. et al. The NPR1 agonist antibody XXB750 in heart failure: a phase 2 randomized trial. Nat Med 32, 1694–1700 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04313-w

关键词: 心力衰竭, 利钠肽, 沙库比曲/缬沙坦, 单克隆抗体, 临床试验