帕博利珠单抗和奥拉帕利用于同源重组缺陷的转移性胰腺癌：2期POLAR试验

这项研究对患者和家庭为何重要

胰腺癌常在晚期被发现且极难治疗，大多数患者诊断后存活时间很短。本研究探讨在初始化疗有效之后，是否可以通过一种“聪明”的维持治疗，使携带某些遗传或获得性DNA修复缺陷的患者更长时间控制病情。研究提出了一个令人期待的问题：将一种靶向口服药与一种免疫疗法配对，并依据肿瘤基因学选择患者，能否把短暂的治疗反应转变为更长时间的疾病控制？

基于基因学和免疫治疗的早期成功再出发

医生已知少部分胰腺癌患者在BRCA1、BRCA2或PALB2等基因上存在改变，使肿瘤修复断裂DNA的能力受损。这类肿瘤通常对铂类化疗以及一类称为PARP抑制剂的药物反应良好，它们进一步利用了肿瘤的修复弱点。另一类免疫检查点药物通过激活T细胞，也在极少数高突变负荷肿瘤患者中带来益处。POLAR试验试图将这些思路结合：先用铂类化疗缩小肿瘤，随后转为以PARP抑制剂奥拉帕利与免疫药帕博利珠单抗的维持组合，并重点招募基因特征和化疗反应提示最可能获益的患者。

三组具有不同基因背景的患者

该试验在单一癌症中心入组了63名转移性胰腺癌患者，并将他们分为三组。A队列包括33名肿瘤具有BRCA1、BRCA2或PALB2等已知DNA修复改变的患者。B队列包括15名在其他可能类似起作用的DNA修复基因上有改变的患者。C队列包括15名不具备这些修复基因改变但对铂类化疗至少保持敏感六个月的患者。所有患者均完成了数月的铂类治疗且在此期间肿瘤未进展，随后开始口服奥拉帕利和静脉注射帕博利珠单抗，持续治疗直至肿瘤复增长或出现无法耐受的副作用。

维持治疗的疗效表现如何

主要评价指标是有多少患者出现进一步可测量的肿瘤缩小，以及维持6个月时有多少患者无进展。在BRCA1/BRCA2/PALB2组中，大约三分之一有可测量病灶的患者出现了额外缩小，近三分之二在6个月时仍无进展。这些数字未达到研究团队事先设定的雄心目标，但更长随访显示了更鼓舞的结果：这组患者中约一半在两年多时仍然存活，近一半在三年时仍在世，这比以往单用奥拉帕利的试验结果更为有利。其余两组（不具核心基因改变）则出现较少反应且无进展时间更短，提示该维持组合最有益的是明确存在DNA修复缺陷的患者群体。

血液与组织标本提供的受益线索

由于并非该基因主组内的所有患者表现一致，研究者进一步分析了血液和肿瘤样本。他们跟踪了血液中肿瘤DNA碎片，发现在维持治疗期间血中几乎检测不到或检测极少肿瘤DNA的患者更有可能获得长期疾病控制。对肿瘤样本的深度测序显示，具有DNA修复缺陷的肿瘤含有更多一种能产生异常蛋白片段的特定突变类型，这些异常片段更容易被免疫系统识别。这类肿瘤也往往在肿瘤内及其周围积聚更多免疫细胞，特别是T细胞，而这些免疫细胞水平较高与更长期的获益相关。

这对未来护理可能意味着什么

总体而言，结果表明虽然这种维持组合并非治愈手段，但可为一部分具有特定DNA修复缺陷并对铂类化疗反应良好的胰腺癌患者带来数年的生存获益。研究支持这样一种模型：受损的肿瘤DNA产生信号可吸引免疫攻击，而药物组合既利用了DNA修复的脆弱性，又增强了免疫压力。该研究加强了在胰腺癌中常规进行基因检测、将血液中肿瘤DNA作为深度反应的监测指标，以及开展更大规模试验以精细界定应接受此类精准维持治疗的患者的理由。

引用: Park, W., O’Connor, C.A., Chou, J.F. et al. Pembrolizumab and olaparib in homologous-recombination-deficient metastatic pancreatic cancer: the phase 2 POLAR trial. Nat Med 32, 1783–1793 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04299-5

关键词: 胰腺癌, 帕博利珠单抗, 奥拉帕利, BRCA突变, 精准免疫治疗