用于难治性自身免疫结缔组织疾病的双特异性T细胞接合剂

对顽固免疫性疾病的新希望

有些自身免疫疾病对机体的肌肉、肺和皮肤发起持续进攻，以至于即便是最强效的现有药物也无法将其完全控制住。本研究探索了一种新的方式来控制两种此类疾病——可致肌力减弱和肺纤维化的抗合成酶综合征，以及可使皮肤硬化并损害内脏的系统性硬化症——即借用一种强效的癌症疗法并将其重新定向用于有问题的免疫细胞。对于已经用尽治疗选择的患者，这些早期结果暗示了可能的救生机会，同时也提出了关于安全性与长期影响的谨慎问题。

为何这些疾病如此难治

在抗合成酶综合征和系统性硬化症中，免疫系统产生“自身抗体”——这些蛋白质附着在机体自身组织上而非入侵病原体。这些自身抗体由B细胞及其后代——浆细胞产生。除了产生抗体外，B细胞还释放促炎信号并帮助激活其他免疫细胞，形成自我维持的损伤循环。标准药物，包括类固醇和去除B细胞的抗体如利妥昔单抗，往往无法完全终止这一过程，尤其是在严重的肺、心或皮肤损害已经出现后。该报告中的患者均已多次接受此类治疗但仍然病情活动并进展。

将癌症药物重新用于自身免疫疾病

研究人员测试了一类被称为双特异性T细胞接合剂的药物，原本用于追踪并消灭癌细胞。这些工程化抗体有两只“臂”：一只抓住T细胞——免疫系统的杀手——另一只抓住携带特定目标标记的细胞。在本研究中，抗合成酶综合征患者接受了blinatumomab，它将T细胞引导至表达分子CD19的B细胞；系统性硬化症患者接受了teclistamab，它将T细胞引向表达BCMA的浆细胞。其思路是将T细胞与有害的B系细胞紧密接触，使T细胞将其清除，从而切断自身抗体的来源。在这一强化“诱导”阶段之后，所有患者每隔几个月接受一次利妥昔单抗以防止B细胞群体恢复增长。

患者的症状与组织发生了什么变化

在五名抗合成酶患者中，blinatumomab迅速清除了循环中的B细胞并显著降低了提示肌肉损伤的关键血液酶值。大多数患者的六分钟步行距离增加、呼吸更加轻松，并且在存在肺损害的患者中肺功能得到稳定。治疗前后详尽的肌肉活检显示，炎性细胞、免疫攻击标记和坏死的肌纤维随时间大多消失，取而代之的是组织修复的迹象。在系统性硬化症患者中，五名接受teclistamab治疗的患者出现皮肤更柔软、更有弹性、疼痛的肌腱摩擦音减少，肺功能测量大多保持稳定或略有改善。这些患者的皮肤活检显示BCMA阳性浆细胞显著减少，支持该药物确实到达并作用于组织内的预期目标。

抗体、感染与副作用

除了可见的症状外，研究团队还追踪了血液中的抗体。在所有患者中，疾病特异性的自身抗体均有所下降，尽管teclistamab导致的下降通常更深且更一致，这反映了对浆细胞更广泛的清除。有趣的是，一些抗合成酶患者在自身抗体仍可检测到的情况下临床改善，这表明去除B细胞也通过抑制它们的促炎功能而带来益处。针对既往感染和疫苗的保护性抗体在接受blinatumomab后大体保持完好，但在接受teclistamab后有所下降，使这些患者更易感染并需要定期静脉注射免疫球蛋白。最显著的急性副作用是细胞因子释放综合征——一阵促炎症状——出现在两名抗合成酶患者和所有系统性硬化症患者，但在常规治疗下得以缓解。未观察到严重的脑毒性。若干呼吸道感染以及一些意外问题，例如一例发生的新发肺动脉高压和一例肺部肿瘤，突显了需要密切监测。

这对患者意味着什么

对于患有严重、对治疗耐药的抗合成酶综合征或系统性硬化症的人来说，这十例人道使用病例显示，将免疫系统自身的T细胞重新定向去攻击失控的B细胞，能在肌力、皮肤柔软度和肺功能稳定性方面带来显著改善，即便常规药物已失败。同时，该方法伴随真实的风险，包括强烈的免疫反应和对感染防御的削弱，且随访的B细胞抑制治疗的最佳方案尚不明确。需要更大规模、设计严谨的研究来证实该策略的有效性、明确最可能受益的人群并权衡利弊。尽管如此，这些早期经验表明，双特异性T细胞接合剂联合维持治疗，可能为治疗某些最棘手的自身免疫结缔组织疾病开启新篇章。

引用: Düsing, C., Györfi, AH., Stütz, A.N. et al. Bispecific T cell engagers for treatment-refractory autoimmune connective tissue diseases. Nat Med 32, 1530–1542 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04238-4

关键词: 自身免疫结缔组织疾病, 双特异性T细胞接合剂, B细胞清除疗法, 抗合成酶综合征, 系统性硬化症