可转座元件塑造正常与白血病性造血中的干性特征

我们造血工厂中的隐匿开关

我们的血液由藏在骨髓中的稀有干细胞持续更新。在急性髓性白血病中，一类相关的异常干细胞可在化疗后幸存并触发疾病复发。本研究揭示了长期被忽视的一段段重复DNA，称为可转座元件，充当控制开关，帮助决定血细胞是停留在原始的干样状态还是走向成熟。理解这些隐匿的开关可能为预测复发和设计靶向癌症干细胞而不伤及健康细胞的治疗开辟新途径。

正常血液干细胞及其DNA控制面板

健康的血液发育依赖造血干/祖细胞，它们位于分支家系树的顶端，产生所有类型的血细胞。作者绘制了纯化人类血液干细胞及多种成熟血细胞类型中DNA开放区域的图谱。他们聚焦于那些在进化过程中曾在基因组中跳动的重复DNA片段。尽管常被视为遗传垃圾，这些元件却形成了明确的模式：某些家族在干细胞和早期祖细胞中持续可及，而另一些则在成熟细胞中占优。这些模式在多个人群中一致，表明特定的重复群体有助于锁定细胞表现为干细胞还是完全分化的血细胞。

白血病干细胞重用干细胞的线路图

研究团队随后检查了急性髓性白血病患者的样本，将能够在小鼠中再生白血病的细胞亚群与不能再生的亚群分离比较。在比对DNA可及性时，基于重复元件模式，白血病干细胞亚群与正常的血液干/祖细胞聚为一类，而非干性白血病亚群则更像成熟血细胞。在正常与白血病干细胞中，相关的重复家族优先处于开放状态，而其他重复家族则标记更为分化的细胞。基于此，研究人员构建了一个由121个可及重复元件组成的“签名”，该签名能追踪白血病样本的干样程度，且独立于简单的肿瘤细胞计数等指标。

重复模式与患者预后相关

将这一基于重复的签名应用于三组独立的白血病患者，作者发现具有强烈干样重复模式的样本无病生存期较短，总生存率也较差。该信号并非简单重复已有的17基因干性评分，两者在一定程度上捕捉了疾病的不同方面。基因型评分更紧密地与快速增殖的白血病细胞相关，而基于重复的评分则与如白介素10信号通路等被认为支持长期存在的白血病干细胞的通路相关。综合来看，这些发现表明重复DNA的可及性编码了关于患者白血病“干性”的临床相关信息。

移动DNA片段如何承载关键调控蛋白

进一步挖掘时，研究者利用公开的基因组蛋白结合地图，查看哪些蛋白位于这些可及重复上。在正常干细胞中，许多重复承载着已知维持干细胞身份或影响三维DNA折叠的调控因子的结合位点。在白血病干细胞中，一组部分重叠但又有区别的重复作为蛋白质的停靠平台，例如LYL1和NFY因子，这些因子在基因筛选中显示对白血病细胞生存尤为重要。这表明重复元件并非被动携带者，而是积极组织维持正常与恶性干细胞状态的调控蛋白网络。

关闭一个重复家族削弱白血病的干性

为测试这些元件是否具有因果作用，团队使用一种基于CRISPR的染色质编辑工具在白血病细胞模型中“调低”名为LTR12C的特定重复家族，覆盖数百个位点而不切割DNA。该编辑降低了LTR12C处的活性DNA化学标记，增加了抑制性标记，在一条白血病细胞系中减慢了细胞增殖，并且关键的是，在来自患者的模型中缩小了高度干样白血病细胞的比例，同时扩增了更像成熟细胞的群体。附近基因包括若干先前与干细胞行为相关的基因，支持LTR12C元件作为控制枢纽、帮助维持白血病干细胞库的观点。

对患者意味着什么

这项工作表明，常被视为垃圾的重复DNA包含一些元件家族，它们在正常血液与白血病中充当决定干性特征的遗传因子。特定的重复模式可帮助按风险对白血病病例进行分层，某些重复家族（如LTR12C）在实验模型中对维持白血病干细胞是必需的。从长远看，破坏这些基于重复的控制枢纽的疗法可能有选择性地削弱白血病起始细胞，同时较少影响健康的血液干细胞，为应对易复发的血液癌症提供了新的思路。

引用: Grillo, G., Nadorp, B., Qamra, A. et al. Transposable elements shape stemness in normal and leukemic hematopoiesis. Nat Genet 58, 1087–1099 (2026). https://doi.org/10.1038/s41588-026-02585-z

关键词: 急性髓性白血病, 白血病干细胞, 可转座元件, 染色质可及性, 血液干细胞