对44,028名高同源性富集的英籍南亚人群进行外显子测序与分析

这项研究为何与日常健康相关

我们关于基因如何影响疾病的大多数知识都来自欧洲血统的人群。这篇论文通过对四万多名具有巴基斯坦和孟加拉背景的英籍成年人的深度基因研究，扭转了这种不平衡。由于这些群体中许多人父母存在亲缘关系，他们更可能在基因的两份拷贝上都携带“关闭”变异，从而形成天然的人类“敲除”。将这种罕见的遗传状况与丰富的医疗记录配对，研究人员揭示了基因与疾病之间的新联结，甚至提供了关于哪些药物靶点在疗效和安全性方面可能更有希望的线索。

研究对象及测序内容

这项工作基于Genes & Health项目，这是一个正在进行的研究，针对主要生活在东伦敦的英籍南亚人群。研究团队分析了44,028名成年人的蛋白质编码组——外显子，并将这些数据与他们来自英国国家医疗服务体系的终生电子健康记录相连接。与大型公共基因数据库相比，他们观察到的超过四分之一的DNA变异此前从未被记录过，而且许多变异在该社区中比在欧洲人群中更为常见。由于该群体中父母亲缘关系相对频繁，长片段的DNA会从双亲以相同方式继承，这增加了罕见基因破坏性变异以双拷贝出现的机会。

挖掘隐匿的基因—健康联系

利用这一外显子资源，研究人员扫描了645种不同的与健康相关的性状，从血液检测到住院诊断，以寻找对健康有强烈影响的罕见变异。他们发现了数千个显著关联，包括100多个此前未报道的基因—性状联结。其中许多关联涉及在标准参考数据集中缺失但在该南亚队列中相对常见的超罕见变异。例如，参与将维生素B12输送入细胞的一个基因中的罕见变异，显示出对血液中维生素B12水平的明确影响。通过将他们的结果与更大型的英国生物样本库（UK Biobank）研究结果合并，他们表明纳入具有不同祖源的群体可以提高发现能力，特别是在心血管疾病方面，因为某些具有重要影响的变异在南亚人群中更常见或效应更强。

活体“基因敲除”作为理解生物学的窗口

这项研究的一个突出特点是系统性地编目了那些因两份拷贝均带有损伤性变异而完全缺失某基因功能的个体。作者鉴定出2,991个此类基因至少有一名成人“敲除”携带者，其中超过500个基因是此前未被认为在人类中可耐受的。有些基因已与常染色体隐性遗传病相关；通过仔细审查敲除携带者的病历，团队能够澄清一些不确定变异是否真正有害。在若干情况下，携带两份受损拷贝的个体表现出典型的疾病相关化验结果和诊断，从而帮助将这些变异升级为致病状态。在其他基因中，完全缺失的成年人却显示出出人意料的轻微或无明显健康问题，这表明抑制这些基因可能相对安全。

为设计更安全、更有效的药物提供线索

由于许多现代药物通过部分抑制基因活性发挥作用，自然存在的人类敲除个体可作为长期强抑制作用的活体试验样本。研究人员将他们的敲除基因列表与药物开发数据进行交叉比对。他们发现，针对已知存在成人敲除的基因的药物，在1期临床试验的早期安全性测试中比针对没有此类证据的基因的药物成功通过的可能性高出两倍以上。案例研究强调了这一点：缺乏某种胆汁酸转运蛋白基因的个体具有显著更低的“坏”胆固醇，这与针对该基因的试验性药物所见的益处一致；另有一名缺失某脂质调节基因的个体其血三酰甘油显著降低，也与正在进行的治疗方向一致。相反，一个生长因子受体基因的敲除与极高的血糖相关，呼应了在某些癌症试验中阻断该通路时观察到的血糖升高风险。

这对未来健康意味着什么

通过在一个代表性不足的群体中建立一个大规模且描述详尽的基因资源，这项研究拓宽了我们对人类基因如何影响疾病和药物反应的认知。研究表明，研究具有较高亲缘关系比例的人群可以揭示更多天然的基因“关闭”情况，这反过来既阐明了罕见遗传病的风险，也揭示了新药物的潜在益处或风险。随着Genes & Health参与者超过10万人并加入更深层次的分子测量，这一资源有望带来更多发现，惠及不仅是英籍南亚人，也包括全世界的人群。

引用: Kim, H.I., DeBoever, C., Walter, K. et al. Exome sequencing and analysis of 44,028 British South Asians enriched for high autozygosity. Nat Genet 58, 821–830 (2026). https://doi.org/10.1038/s41588-026-02553-7

关键词: 人类敲除, 南亚基因组学, 罕见遗传变异, 药物靶点验证, 同源性