抑制 AhR 通过应激–生长开关促进轴突再生

修复断裂的神经线缆

大脑和脊髓内的神经纤维像长长的电线一样，一旦断裂很少能再生。本研究探讨了神经细胞内的一个内置制动系统，该系统决定细胞是专注于应对压力还是投入能量进行重建。研究人员找到释放这一制动的方法后，显示小鼠受损的神经可以生长得更远，运动和感觉功能恢复得更多，提示了未来治疗脊髓和神经损伤的潜在策略。

神经细胞内的分子制动器

当神经纤维被切断时，周围组织会发生炎症并出现低氧，创造出一种敌对环境。神经细胞必须在保护自身免受这种应激和将能量投入生长之间做出选择。团队将注意力集中在一种名为芳烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）的蛋白上，它通常感知环境化学物质和体内代谢产物。在小鼠感觉神经元中，他们发现 AhR 在损伤后很快被激活并迁移到细胞核，在那里它启动有助于清除毒素和受损蛋白的基因，但同时限制新神经分支的延伸。

关闭制动以促进再生

为了解除这一制动后会发生什么，研究人员通过多种方式抑制 AhR。他们使用基因手段仅从成年小鼠的神经元中删除 Ahr 基因，并且还测试了能激活或抑制 AhR 的小分子药物。在培养皿中，缺失 AhR 的神经元比正常细胞长出更长的纤维，基于药物的 AhR 抑制剂也有类似的促进生长效果，而 AhR 激活剂则使纤维变短。在活体小鼠中，从神经元中删除 AhR 导致坐骨神经压裂后感觉轴突生长更快、更远，这些动物在行走能力和触觉感应方面比同窝小鼠恢复得更好。

帮助受损脊髓恢复

脊髓尤其难以修复，因此团队测试了解除 AhR 制动是否也能在此发挥作用。在小鼠脊髓损伤模型中，缺失神经元 AhR 的动物在损伤区域内出现了更多神经纤维束的萌发，更多感觉纤维到达受损区域之外。这些小鼠在协调性评分上走得更好，上梯子时犯错更少，受伤后对轻触的反应也更接近正常。重要的是，在脊髓损伤后给予药物阻断 AhR 也能改善运动和感觉，表明化学抑制剂在一定程度上可以模拟基因删除的益处。

从应激模式向生长模式转换

进一步研究中，研究人员检查了 AhR 活性或被阻断时哪些基因开启或关闭。存在 AhR 时，受损神经元偏向维持蛋白质质量控制并限制新蛋白质生成的程序，这种反应保护细胞但使其处于警戒状态。当 AhR 被移除或抑制时，神经元增加整体蛋白质合成，改变能量使用，并激活许多支持生长的信号通路。这种利于生长的转变依赖于另一种响应低氧的蛋白 HIF1α。当阻断 HIF1α 或其伴侣 ARNT 时，没有 AhR 时观察到的额外生长消失，提示 AhR 与 HIF1α 在损伤反应的控制上存在竞争。

在保护与修复之间取得平衡

对非专业读者来说，关键信息是神经细胞内存在一个内置开关，决定它们是保持保护性的应激模式还是进入修复模式。AhR 将细胞推向保护方向，加强对蛋白质质量的控制并减缓生长，而抑制 AhR 则让其他信号驱动能量使用并重建受损轴突。在小鼠中，释放这一制动有助于外周神经和受伤脊髓的再生，并改善运动与感觉功能。尽管在将此转化为疗法之前仍有大量工作要做，但该研究突出了 AhR 作为一个有前景的控制节点，可将平衡从损伤控制倾向于神经修复。

引用: Halawani, D., Wang, Y., Li, J. et al. AhR inhibition promotes axon regeneration via a stress–growth switch. Nature 653, 1119–1129 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10295-z

关键词: 轴突再生, 脊髓损伤, 神经元应激反应, 芳烃受体, 神经修复