通过白细胞介素-2–TGFβ 替代激动剂轻松诱导免疫耐受

将免疫系统的“刹车”变为靶向疗法

我们的免疫系统在保护我们免受伤害与错误攻击自身组织或无害物质（如花粉或食物）之间走着一条细线。这项研究探讨了一种将平衡重新倾向于“和解”的方法，通过按需诱导体内自身的“维稳者”免疫细胞，可能在不全面抑制免疫力的情况下缓解过敏、自身免疫疾病和肠道炎症。

培养免疫“维稳者”细胞的新途径

在白细胞中，有一小类称为调节性 T 细胞的细胞充当和平维护者，抑制有害的免疫反应以防止损伤。多种慢性疾病，从哮喘到多发性硬化，涉及这些细胞在关键时间或部位的不足或失效。研究人员旨在设计一种类药物蛋白，能够可靠地将普通辅助性 T 细胞在体内转化为强效且持久的维稳细胞，并且只在识别所选靶点（如过敏原或自身蛋白）的细胞中发挥作用。

将两种关键信号融合为一种智能分子

两种天然信使分子 IL-2 与 TGF-β 已知在体外共同促使 T 细胞分化为调节细胞，但 TGF-β 作为药物难以使用，因为它也可能驱动瘢痕形成和肿瘤生长。该团队构建了一个将 IL-2 与来自寄生虫的弱化 TGF-β 类似物连接在一起的单一融合蛋白。这种替代物本身效力较弱，但当它与 T 细胞表面的 IL-2 受体结合时，会在同一细胞内把两种信号汇聚，就像一个逻辑“与（AND）”门。对小鼠和人类细胞的实验显示，这种融合分子能同时强烈激活两条信号通路，有效将普通 T 细胞转化为能在培养中抑制邻近 T 细胞增殖与激活的调节细胞。

在小鼠中教授对过敏原和自身蛋白的耐受

研究人员接着检验这种融合蛋白能否在活体动物中产生抗原特异性的耐受。在接受模型食物蛋白或与多发性硬化相关的脑蛋白以及该替代分子的老鼠中，多达约五分之四的应答 T 细胞在附近的淋巴结和脾脏被转化为调节细胞。这些诱导细胞携带活化的巡回调节细胞标志，并常常表达与迁移至肠道相关的 ROR-γt 因子。当这些小鼠随后接受通常会触发强烈过敏性气道炎、食物过敏反应或类多发性硬化疾病的挑战时，预处理组动物表现出明显更轻的症状、更少的组织损伤以及受影响器官中更少的攻击性免疫细胞。

双重信号如何塑造强效而可迁移的维稳细胞

为了解这些诱导细胞为何如此有效，团队对其进行了单细胞基因谱分析。由完整融合分子产生的调节细胞表现出活化和增殖状态，伴随高表达与肠道定向、免疫抑制和存活相关的基因，类似于通常存在于结肠的强效调节细胞。与无法再传递 IL-2 信号的融合体版本比较显示，TGF-β 类部分赋予了细胞的身份特征，而 IL-2 对于扩增、完全效力和稳定性至关重要。接受这种弱化版本处理的小鼠产生的调节细胞更少、抑制能力较弱，对过敏和炎症的保护也明显降低。

从小鼠实验走向未来治疗

总体而言，这项工作表明，将 IL-2 与更安全的 TGF-β 模拟物在单一靶向分子中结合，能够可靠地产生大量稳定、可迁移且识别精确触发物的调节性 T 细胞。在小鼠中，这一策略在不广泛刺激其他免疫细胞的情况下，平息了过敏、自身免疫和肠道炎症。尽管在将此类分子用于人体之前仍需更多工程改造，但这项研究指向了一类通过重新教育免疫系统来恢复耐受性而非单纯抑制免疫的潜在疗法。

引用: Sun, Q., Barrett, A.K., Ogishi, M. et al. Facile induction of immune tolerance by an interleukin-2–TGFβ surrogate agonist. Nature 653, 888–899 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10208-0

关键词: 调节性 T 细胞, 免疫耐受, 白细胞介素-2, 自身免疫性疾病, 过敏