一种药物–微生物组–药物相互作用影响帕金森病的联合用药

为什么肠道细菌对帕金森药物很重要

帕金森病患者常同时服用多种药物以控制症状。这项研究揭示，生活在肠道内的万亿微生物可以重塑这些药物之间的相互作用。作为一种隐形的抗生素和“吸铁石”，用于帕金森治疗的辅助药物可能在无意中改变肠道细菌的构成以及机体对主要药物的利用方式。

主要药物及其辅助药

帕金森病发生于脑细胞不能产生足够的神经递质多巴胺，导致震颤、僵硬和运动迟缓。临床上常用口服左旋多巴，这种药物进入大脑后会被转化为多巴胺。由于左旋多巴在到达大脑之前也会在体内被分解，患者常同时服用COMT抑制剂（如托卡朋和恩他卡朋）作为辅助药。这些辅助药旨在阻断体内分解左旋多巴的途径，使更多药物到达大脑以缓解症状。

像抗生素一样作用的辅助药

研究人员发现，这些辅助药不仅仅是阻断人体酶。在试管实验和小鼠体内，托卡朋和恩他卡朋还减缓或杀死某些肠道细菌，尤其是被称为拟杆菌门（Bacteroidetes）的一类成员。其他细菌，包括常见的肠道定居菌如肠球菌（Enterococcus），受影响要小得多。许多敏感的微生物能够化学修饰托卡朋，将其转变为不再对它们有害的新形式，这表明细菌既可能是药物的靶标，也能帮助解毒。这个隐性抗生素效应的强弱依赖于铁——微生物的关键营养素：托卡朋能在细胞内外与铁结合，改变其自身活性及其引发的应激。

铁作为微生物反应的开关

通过结合遗传学实验和化学测试，研究团队发现那些导入铁能力下降的细菌对托卡朋的毒性更有抵抗力。在某些情况下，细胞内夺取铁实际上保护了微生物，即使这会减慢它们的生长。另一方面，向培养基中加入游离铁可以触发快速的非酶促化学变化，将托卡朋转化为危害较小的形式。这些交织的效应意味着肠道中的铁水平像一个开关，既能削弱药物的抗菌作用，也能决定哪些微生物种类在治疗后存活。

肠道群落如何被重塑

为了观察完整肠道群落的变化，科学家将来自多位健康志愿者的粪便样本在无氧培养皿中暴露于托卡朋。在这些缩小的生态系统中，托卡朋降低了总体多样性，并一致性地抑制了在早期测试中表现为敏感的细菌。同时，耐受群体如肠球菌及其他一些细菌扩增。在培养皿和携带人类肠道微生物的无菌小鼠中，托卡朋处理常常导致携带tyrDC基因的肠球菌株激增。该基因赋予细菌一种酶，能在肠道内将左旋多巴转化为多巴胺。

当微生物改写左旋多巴的命运时

研究团队进而考察这些微生物变化如何影响左旋多巴。在若干人类肠道群落中，左旋多巴可以沿多条途径被分解。托卡朋或恩他卡朋的处理将这些群落推向一种由携带tyrDC的肠球菌将左旋多巴在被吸收前转化为多巴胺的途径。通过加入或去除特定的肠球菌菌株，以及使用缺失tyrDC基因的突变株，研究者证明这一单一微生物功能对于途径转换既是必要的也是充分的。在小鼠实验中，喂食托卡朋也提高了小肠中tyrDC阳性肠球菌的含量，而小肠正是左旋多巴通常被吸收入血的主要部位。

这对帕金森病患者意味着什么

简而言之，为保护左旋多巴而给出的辅助药可能会以某些方式改变肠道生态，从而削弱左旋多巴对部分患者的疗效。通过偏向“吞食”左旋多巴的细菌，托卡朋及类似辅助药可能降低到达大脑的药物量并改变肠道中产生的代谢物混合物。该研究并未提供治疗建议，但表明肠道微生物能置于一种药物与另一种药物之间，影响联合治疗的效果。未来，检测个体微生物组的特征，例如是否存在携带tyrDC的肠球菌，可能有助于预测谁更可能出现这种药物–微生物–药物相互作用。

引用: Verdegaal, A.A., Oh, J., Javdan, B. et al. A drug–microbiome–drug interaction impacts co-prescribed medications for Parkinson’s disease. Nat Microbiol 11, 1387–1409 (2026). https://doi.org/10.1038/s41564-026-02299-2

关键词: 帕金森病, 肠道微生物组, 左旋多巴代谢, 药物相互作用, 肠球菌