以表位为中心发现能强效中和奥密克戎变体的SARS-CoV-2抗体

这项研究为何当下重要

随着冠状病毒不断变异，许多曾经有效的单克隆抗体药物开始失去效力，尤其是对XBB、BQ.1.1等奥密克戎分支。本研究探讨了一种巧妙方法，通过有意重塑科学家用来“钓取”人类抗体的诱饵，使得只有那些罕见且广谱性最强的抗体被捕获。该工作指向更快、更有针对性的抗体疗法发现途径，并可能为未来疫苗设计提供指导。

抗体如何识别病毒

引起COVID-19的病毒利用其刺突蛋白与人体细胞结合。其中一个关键部分称为受体结合域（RBD），是许多保护性抗体附着的地方。过去几年，研究人员发现抗体通常以若干重复出现的方式或“类别”识别该域。有些类别集中在刺突与人体ACE2受体直接接触的部位，而另一些则锁定相邻表面。奥密克戎变体在这些区域带来了大量突变，这就是早期许多抗体药物失效的原因。然而，有一个区域被称为3类位点（class 3），起初相对稳定，并产生了尤其强效的抗体，使其成为新治疗的有吸引力的目标。

用糖护盾作为智能过滤器

为聚焦该有前景的区域，研究人员借用自然界自身的一个妙招。病毒和我们的蛋白质常被糖链（即糖基）覆盖，像微小的雨伞一样将下层表面对免疫系统隐藏。团队对奥密克戎BA.1的受体结合域进行了工程改造，在3类位点精确引入了一条额外的糖链。这个“糖链遮蔽”的刺突片段仍能正确折叠，但如今将他们最感兴趣的位点遮住。通过将该遮蔽片段与来自进化更远的奥密克戎变体XBB和BQ.1.1的未遮蔽版本配对，他们设计出一种分选方案，用以突显那些其抗体专门识别3类区域的B细胞。

捕捞稀有但强效的B细胞

研究者首先从一位既接种过疫苗又曾感染的志愿者血液中富集出记忆B细胞——这些是对既往病毒接触有记忆的长寿细胞。随后用带荧光标记的工程化刺突片段来探查这些细胞。那些结合XBB或BQ.1.1片段但忽略被糖链遮蔽版本的B细胞，被标记为可能的3类特异细胞，因为新增的糖链应阻断该位点。这些稀有细胞——通常占所有记忆B细胞的不到半个百分点——被分离出来并在培养中诱导分泌抗体。通过高通量测序和微型表达系统，团队从这位供者构建出303种不同的人源单克隆抗体库，并系统地测试每种抗体对不同刺突变体的结合能力及在细胞水平阻断感染的效果。

新抗体的功能

筛选发现许多抗体能强力中和最新的奥密克戎变体如XBB.1.5和BQ.1.1，有些抗体甚至能识别更早的SARS病毒，暗示它们针对的是高度保守的靶点。对一小批最有潜力的抗体做了更深入的研究：几种抗体在假病毒测定中以及对代表多条谱系的真实SARS-CoV-2分离株中均显示出强效活性。当这些抗体在暴露于XBB.1.5病毒前给予易感小鼠时，它们显著降低了肺内病毒载量，证明了在活体中的真实保护作用。利用低温电子显微镜和X射线晶体学的结构学研究精确揭示了选定抗体如何抓持刺突表面，解释了为何在出现某些奥密克戎突变时部分抗体失去效力，而另一些仍能抓住跨变体共享的保守特征。

在更多人群中测试该策略

由于最初的大规模抗体搜寻来自仅一名志愿者，研究人员接着探问其糖链遮蔽富集策略是否具有更广泛的适用性。他们将相同方法应用于来自另外四名具有不同暴露史的个体的血液。每一例中，他们都能检测到具有所需结合模式的B细胞，并分离出表现出与首位供者相同竞争行为的抗体，证实了以3类为中心的记忆B细胞在人群中普遍存在且可用该工程化诱饵被选择性捕获。

对未来防御的意义

该研究表明，通过有意识地在刺突蛋白上添加糖护盾，科学家可以将筛选方向引导到那些针对病毒特定且不易改变区域的抗体上。这种以表位为中心的方法找出的人源抗体仍能中和一些最具回避性的奥密克戎变体并在动物中提供保护。除即时药物发现外，类似的工程化刺突也可用于设计疫苗，促使我们的免疫系统偏向这些更具广谱保护性的位点，帮助使基于抗体的防御在快速进化的病毒面前保持领先一步。

引用: Zost, S.J., Suryadevara, N., Williamson, L.E. et al. Epitope-focused discovery of SARS-CoV-2 antibodies that potently neutralize Omicron variants. Nat Microbiol 11, 1113–1132 (2026). https://doi.org/10.1038/s41564-026-02282-x

关键词: SARS-CoV-2抗体, 奥密克戎变体, 糖链遮蔽, 以表位为中心的发现, 单克隆抗体疗法