髓系白血病干细胞在骨干骺与中央骨髓之间的纵向定位决定其行为

为何骨骼的布局在白血病中很重要

急性髓性白血病由罕见的“起始”细胞驱动，这些细胞可在骨髓中藏匿并在治疗后幸存，数年后播下复发的种子。本研究提出了一个简单却颇具临床意义的问题：这些类干白血病细胞在我们骨骼内所处的精确位置，会不会影响它们的危险性？改变它们的位置能否使其更易被消灭？

骨内的隐秘角落

长骨（如股骨）并非均质的髓腔。每端附近有一处称为干骺端的海绵状、格状区域，富含专门的支持细胞，而中央骨干则是更为平滑的骨髓带。研究者沿纵向轴绘制了白血病干细胞的分布图。他们发现这些细胞强烈偏好干骺端——既靠近关节的一端，也在稍内侧的区域，而在中央骨髓中远少见。当分别从各区域分离出类干白血病细胞并移植到新小鼠时，来自干骺端的细胞会产生更具侵袭性的疾病，证实这些区域确实构成了特别保护性的生态位。

将白血病囚禁的化学梯度

为理解是什么吸引白血病干细胞到这些生态位并帮助其留驻，研究团队聚焦于 CXCL12——一种像归巢气味般的小型信号蛋白，以及 DPP4——白血病细胞表面一种能切割并使 CXCL12 失活的酶。在带白血病的正常小鼠中，CXCL12 在多个尺度上形成梯度：骨髓与血液之间、干骺端与中央骨髓之间，甚至在环绕某些基质细胞的数个细胞直径范围内亦存在这些梯度。这些梯度引导白血病细胞从骨髓向血液移动并趋向有利的藏身处。当科学家从白血病细胞中去除 DPP4 时，他们重塑了 CXCL12 的分布：原本低的部位 CXCL12 水平上升，梯度方向发生翻转，白血病细胞被困留在骨髓内，而不再大量溢出到血液与器官中。

保护或暴露癌细胞的支持细胞

干骺端生态位围绕一类表达黏附分子 N-钙黏蛋白的骨髓支持细胞构建。借助单细胞 RNA 测序和报告小鼠成像，作者表明这些 N-钙黏蛋白阳性的基质细胞大量产生 CXCL12，并与白血病干细胞紧密聚簇。它们还产生糖蛋白 GPC3（一种能与邻近白血病细胞上的 DPP4 结合并抑制其活性的表面分子）。这一局部抑制保留了生态位周围的 CXCL12，形成吸引并留驻类干白血病细胞的微小化学“热点”。当在这些 N-钙黏蛋白阳性细胞中特异性基因敲除 CXCL12 或 GPC3 时，保护性的干骺端生态位崩解：CXCL12 水平下降，白血病细胞向中央骨髓迁移，且不再能紧密聚集于其基质伙伴周围。

当重新定位导致衰竭

一旦被迫离开最喜爱的藏身处，白血病干细胞会怎样？在多种小鼠模型中，从干骺端被驱逐到中央骨髓的类干细胞开始更活跃地分裂，但失去了长期自我更新的能力，作者将这一模式描述为衰竭。它们在体外形成的克隆减少，干性与存活相关的基因程序表达下调，并激活了与应激相关的代谢通路。许多细胞进入程序性死亡。重要的是，无论是直接从白血病细胞中移除 DPP4，还是有针对性破坏 N-钙黏蛋白阳性基质细胞中的 CXCL12，均产生几乎相同的分子特征：JAK/STAT、MAP 激酶和 NF-κB 等关键信号途径被抑制，提示生态位破坏削弱白血病干细胞适应性的共同机制。

来自梯度与生态位的治疗思路

这项工作表明，白血病的控制不仅取决于类干细胞的数量，还取决于它们所在的位置以及趋化因子梯度如何塑造这一地理格局。通过调节 CXCL12–DPP4–GPC3 轴，可能既能将白血病细胞困留在骨髓内，又能剥夺维持其类干和促复发特性的安静生态位。抑制 DPP4 的药物已用于糖尿病临床治疗，这提示出一种可能性：与干扰 CXCL12 信号或细胞黏附的药物联合使用，或可促使白血病干细胞离开其安全的干骺端藏身处，将其推向脆弱且衰竭的状态，从而提高常规治疗的疗效。

引用: Wang, C., Pan, Y., Dong, R. et al. Longitudinal localization of leukaemic stem cells between the metaphysis and central marrow governs their behaviour. Nat Cell Biol 28, 890–902 (2026). https://doi.org/10.1038/s41556-026-01939-3

关键词: 急性髓性白血病, 白血病干细胞, 骨髓生态位, 趋化因子梯度, DPP4 抑制