通过GITR信号重振COTL1高表达NK细胞可克服tsMHC-I受损肿瘤对免疫检查点抑制的耐药性

为何某些癌症免疫疗法无效而另一些有效

免疫检查点药物已改变癌症治疗格局，但大多数患者仍无获益。本研究提出一个令人费解的问题：为何一些按理应对免疫系统“隐形”的肝肿瘤仍能对这些药物发生缩小？通过追踪一类特殊免疫细胞——自然杀伤（NK）细胞的行为，研究人员发现了一个隐藏的救援通路，能够恢复机体的抗肿瘤防御。

当肿瘤向免疫系统隐匿时

许多免疫疗法依赖识别肿瘤细胞表面“身份标签”的杀伤性T细胞。这些标签由一类称为MHC I（主要组织相容性复合体I类分子）的分子携带。一些肿瘤通过降低这些标签来躲避攻击，形成医生所说的“冷”肿瘤——活跃T细胞稀少且治疗反应差。然而在若干肝癌临床试验中，作者注意到在MHC I水平特别低的患者中，仍有大约四分之一对靶向PD-1或PD-L1的药物产生反应。这个意外的反应者群体提示，当T细胞受限时，免疫系统的另一条分支可能会介入。

一支突出的自然杀伤细胞小队

通过分析来自多家医院的肿瘤样本和大型基因组数据集，研究团队发现，在那些MHC I低且治疗有反应的患者肿瘤中，肿瘤内的自然杀伤（NK）细胞数量异常偏高。利用单细胞测序和先进成像技术，他们鉴定出一个以COTL1高表达为标志的独特NK细胞亚群。这些COTL1高表达的NK细胞靠近肿瘤细胞及称为巨噬细胞的免疫“支持”细胞，并大量产生信号分子干扰素γ。肿瘤中含有更多这种NK细胞的患者更有可能从检查点治疗中获益，这一现象不仅见于肝癌，也存在于肺癌、皮肤癌及其他多种癌症中。

药物、巨噬细胞与NK细胞之间的三方对话

随后，研究者追踪了检查点治疗如何重塑肿瘤内的细胞通讯。在这些肝癌中，巨噬细胞表面常表达PD-L1以及其伴随信号GITRL。COTL1高表达的NK细胞则呈现配对受体GITR。在正常情况下，PD-L1与PD-1的结合会抑制NK细胞活性，即便GITRL存在亦然。当用抗体药物阻断PD-1或PD-L1时，这一制动被解除，GITRL–GITR信号得以传递。在巨噬细胞与NK细胞形成紧密“免疫突触”的直接接触处，GITR信号可激活NK细胞，使其增强干扰素γ的产生及其他攻击程序。

从内而外为NK细胞充能

进一步深入研究表明，GITR信号不仅仅是一个简单的开关。它增强了NK细胞的能量工厂——线粒体，提升氧气消耗和能量代谢。这种代谢激增又推动表观遗传学变化：即在与DNA相关蛋白上的化学标记，打开关键基因的表达。其中一个转录因子RBPJ的活性增强，有助维持干扰素γ和COTL1自身的持续产生。结果，COTL1高表达的NK细胞与巨噬细胞建立更稳定的接触，并在恶劣的肿瘤环境中保持高度功能状态。

将“隐形”肿瘤变为可见靶标

这种NK细胞觉醒的连锁效应向外扩散。来自COTL1高表达NK细胞的干扰素γ促使肿瘤细胞恢复其MHC I标签，使其重新对杀伤性T细胞可见。在低MHC I的小鼠模型中，去除这些NK细胞或在肿瘤细胞上阻断其干扰素受体会抹去PD-L1阻断带来的益处。相反，将一种刺激GITR的抗体与PD-L1阻断联合使用，可产生更强的肿瘤控制、更多活性NK细胞和T细胞、更少免疫抑制性的调节性T细胞以及肿瘤上更高的MHC I表达。类似模式也出现在人肝癌的离体培养中：将GITR激活与PD-L1阻断结合，使先前耐药的样本对杀伤更为敏感。

这对患者意味着什么

对于那些肿瘤丧失部分免疫“身份证”者，这项研究解释了为何免疫疗法仍能惠及一部分患者，并提出了扩大全群体的可行路径。COTL1高表达的NK细胞可以作为先期反应者，在常规通路失灵时恢复肿瘤可见性并动员T细胞。激活GITR信号的药物，特别是与PD-1或PD-L1抑制剂联合使用，可能有助于克服这些难治性肿瘤的耐药性，并可为多种肿瘤类型的未来治疗策略提供指导。

引用: You, W., Hu, C., Zhang, Y. et al. Reinvigorating COTL1^high NK cells via GITR signalling overcomes immune checkpoint blockade resistance in tsMHC-I-impaired tumours. Nat Cell Biol 28, 957–971 (2026). https://doi.org/10.1038/s41556-026-01925-9

关键词: 自然杀伤细胞, 免疫检查点抑制, 肝细胞癌, GITR信号, MHC I下调