治疗性疫苗在治疗 HPV 相关恶性肿瘤中的现状

为何用疫苗对抗癌症很重要

大多数人知道人乳头瘤病毒（HPV）能导致宫颈癌，但较少人意识到它也会引发肛门、阴茎、外阴、阴道和咽喉等部位的癌症。手术、放疗和化疗等标准治疗能挽救生命，但常常带来长期副作用且并非总能治愈。本文综述了一个新领域：治疗性 HPV 疫苗——这些疫苗并非用于预防感染，而是旨在帮助免疫系统识别并清除已经存在的 HPV 相关癌前病变和癌症。

从常见病毒到严重疾病

HPV 是一大类感染皮肤和黏膜的病毒，几乎人人一生中都会接触到。大多数感染可自行清除，但其中一部分“高危型” HPV——尤其是 HPV16 和 HPV18——可能持续存在并逐步促使细胞走向癌变。在形成浸润性癌之前，这些感染常会产生称为上皮内瘤变的异常组织斑块（例如宫颈的宫颈上皮内瘤变，CIN）。此类病变远比侵袭性癌更常见，可能导致极大焦虑、频繁就医，并且在外科处理后存在生育和分娩风险。目前的预防疫苗由 L1 蛋白组成的类病毒颗粒制成，能有效阻断新感染，但对已感染或已有病变的人无益。

把病毒弱点变为疫苗靶点

治疗性 HPV 疫苗利用了 HPV 相关肿瘤的一个核心弱点：这些肿瘤依赖两种病毒“主力”蛋白 E6 和 E7 来维持受感染细胞的增殖并抑制诸如 p53 和 Rb 通路等正常安全检查。由于肿瘤无法在没有这些蛋白的情况下存活，它也无法仅通过停止表达它们来逃避免疫监视。E6 和 E7 的片段会以异物信号的形式出现在受感染细胞表面，理论上免疫细胞可以识别到。治疗性疫苗旨在增强识别这些信号并选择性消灭异常细胞而保护健康组织的杀伤性 T 细胞。其他早期病毒蛋白，如 E2 和 E5，也在被探索作为靶点，但并非在所有疾病阶段均存在。

教免疫系统的多种方式

研究人员正在测试各种疫苗形式。DNA 和 mRNA 疫苗传递细胞短暂制造 E6 和 E7 片段的遗传指令，从而促发 T 细胞反应；例如 VGX-3100 和 GX-188E 已进入大型临床试验。肽类和蛋白疫苗直接提供病毒片段，常与强效免疫佐剂一起使用。病毒和细菌载体——如减毒腺病毒、痘病毒或无害肠道细菌——充当特洛伊木马，将 HPV 基因携带入体并天然激发强烈免疫反应。树突状细胞及其他基于细胞的疫苗在体外“预装载”专业免疫细胞抗原后再回输。每个平台在易于生产、安全性以及所能诱导的 T 细胞反应的强度和广度之间权衡取舍。

早期病变与晚期癌症的不同

临床试验给出的一个关键教训是时机很重要。在早期病变中，病毒采取低调策略并抑制局部免疫，但组织尚未形成深度免疫抑制环境。一些用于高等级宫颈或外阴病变的 DNA 和载体疫苗已经显示出有意义的病变回归率和病毒清除率，有时与局部免疫刺激剂联用能进一步提升效果。相比之下，晚期癌症会形成充斥调节性细胞和抑制性信号的敌对环境，削弱 T 细胞攻击。针对这些肿瘤，疫苗正与免疫检查点抑制剂（如抗 PD-1 或抗 PD-L1 抗体）、化疗和放疗等联用。许多此类组合在肿瘤缩小或疾病控制方面显示出有限但令人鼓舞的改善，尤其是在肿瘤本身已显示出炎性迹象的患者中更为明显。

从挫折和更好模型中学习

并非所有疫苗尝试都获得成功。一些有前景的候选疫苗在后期试验中失败，较标准治疗未显示足够益处，或被证明毒性过大，尤以某些细菌载体疫苗为甚。作者认为问题部分出在过度依赖不能完全模拟人类疾病的动物前临床模型。例如小鼠皮下移植肿瘤与真实的宫颈或咽喉黏膜肿瘤不同，且小鼠常见的免疫基因使其对某些病毒片段的反应优于人类。更新的“原位”模型（将 HPV 驱动的肿瘤置于正确的解剖位置）以及携带人类免疫分子的基因工程小鼠，开始为疫苗在人群中的表现提供更现实的预测。

用计算机设计更聪明的疫苗

综述还强调了计算机辅助设计在该领域日益增长的作用。借助大型数据库和机器学习工具，科学家现在可以预测哪些短病毒片段能结合人类免疫受体、避免触发过敏或毒性，并能在不同人群中被识别。像 NetMHCpan、VaxiJen 以及 AlphaFold 这样的结构建模工具有助于在实验室制造之前完善疫苗构建。然而，这些体外计算预测仍需通过严格的实验验证，以确认所选片段确实在肿瘤细胞上呈递并能激发强烈且持久的 T 细胞反应。

对患者意味着什么

综合所有证据，作者得出结论：治疗性 HPV 疫苗在癌前病变的情境下最接近临床影响，在此类情况下单用疫苗可能比手术带来更少的副作用即可清除病变。对于晚期癌症，疫苗更可能作为与检查点抑制剂及其他疗法的联合伙伴发挥作用，为既有方案增添特异性和免疫记忆。进展将依赖于更好的动物模型、严谨的试验设计和匹配良好的对照组、明智使用生物标志物以识别高危患者，以及继续利用计算工具改进疫苗设计。虽然尚未出现单一的“万能”疫苗，但这一领域丰富且迅速演进，使通过高度针对性的免疫教育来治疗癌症的愿景愈发可及。

引用: Audouze-Chaud, J., Schlosser, AK. & Riemer, A.B. The current landscape of therapeutic vaccination approaches for treatment of HPV-dependent malignancies. npj Vaccines 11, 89 (2026). https://doi.org/10.1038/s41541-026-01426-8

关键词: 治疗性 HPV 疫苗, 宫颈癌前病变, 癌症免疫疗法, DNA 与 mRNA 疫苗, 免疫检查点抑制剂