描述阿尔茨海默病病理生理与治疗作用的神经动力学定量系统药理学（QSP）模型

这对家庭和患者为何重要

阿尔茨海默病会逐步侵蚀记忆和独立生活能力，但医生仍难以预测谁会衰退、衰退速度和哪些治疗真正有效。本文介绍了一种新的基于计算机的“疾病模拟器”，将多年里在影像、血液检测和认知测试中观察到的大脑变化整合在一起。它提供了一种理解疾病在大脑中如何展开以及像lecanemab这样的药物如何可能减缓或重塑这一过程的方法。

追踪病变大脑中的多米诺效应

科学家已知阿尔茨海默病涉及两类主要异常蛋白：在神经细胞间形成黏性沉积的淀粉样蛋白，以及在细胞内聚集的tau蛋白。随着时间推移，这些变化导致神经元死亡和认知功能恶化。新的神经动力学定量系统药理学（QSP）模型将这一系列事件转化为一组相互关联的数学规则。它跟踪四种形式的淀粉样蛋白、若干阶段的细胞内tau损伤，以及认知能力的逐渐丧失。模型仅用11个核心方程，旨在保持足够简洁以确保可靠运行，同时足够丰富以模拟现实世界中复杂的疾病进程。

构建虚拟患者群体

为使模型逼近现实，作者利用了4,056名参与lecanemab临床试验的受试者以及大型阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）的数据。这些志愿者随访时间最长达15年，进行了脑部影像、脑脊液和血液检测以及标准的记忆和认知评分。研究团队将每个人的数据时间轴调整至估计的“疾病时钟”对齐，从症状出现之前开始。随后调校模型，使其模拟患者能重现六项关键测量：淀粉样蛋白影像、血液中淀粉样蛋白比例、tau影像、血液p-tau水平，以及两个常用认知量表（CDR-SB和ADAS-Cog）。得到的虚拟人群呈现出现在经典的模式：淀粉样蛋白先发生变化，随后是tau，认知衰退滞后但最终造成最大的功能损害。

模型对lecanemab及其他药物的启示

由于模型将蛋白质积累直接联系到神经元损伤和症状，它可用于测试现实中不可能或不道德开展的“假设情景”。当研究者给虚拟患者施用lecanemab——一种清除淀粉样蛋白的抗体——模拟结果与大型2期和3期试验的结果高度一致。模型捕捉到了脑影像上淀粉样蛋白的下降、tau信号的减缓，以及认知与日常功能较未治疗患者更慢的下降。模型还再现了其他靶向淀粉样蛋白抗体的效应，每种抗体在清除不同淀粉样蛋白形式上的能力不同，并正确预测了它们在影像和认知上的获益幅度。

原纤维团：小团块的巨大影响

模拟得到的一个显著见解是，并非所有淀粉样蛋白的危害性相同。模型表明，中等大小的团块——称为原纤维团（protofibrils）——在驱动tau损伤方面远比影像上更大、更易见的斑块更具毒性。从数值上看，相同量的斑块可能仅造成约40%的原纤维团毒性。模型还表明，停止lecanemab后，原纤维团的反弹速度几乎是斑块的两倍。这有助解释为什么特异性清除原纤维团并长期维持其低水平，可能对应保持长期认知受益的关键。

展望个体化预测

除了能解释现有试验结果之外，神经动力学QSP模型还指向了更个体化的照护。在原则上，个人的影像和血液标志物结果可与模型的某个虚拟患者匹配，以估计其在疾病时间线上的位置以及在有或没有特定治疗时可能的结局。作者强调，该模型并不完美：它尚未包含大脑免疫系统、对内侧颞叶以外区域的tau信息有限，并且主要在早期、淀粉样蛋白阳性的阿尔茨海默病人群中进行了测试。尽管如此，通过在单一连贯框架中统一淀粉样蛋白、tau和认知，这项工作为设计试验以及理解为何持续有效治疗——尤其是针对原纤维团的治疗——可能为患者及其家庭带来持久益处，提供了强有力的新工具。

引用: Cao, Y., Willis, B.A., Horie, K. et al. Neuro-Dynamic Quantitative Systems Pharmacology (QSP) model describing Alzheimer’s disease pathophysiology and treatment effects. npj Syst Biol Appl 12, 55 (2026). https://doi.org/10.1038/s41540-026-00677-4

关键词: 阿尔茨海默病建模, 淀粉样蛋白与tau蛋白, lecanemab, 疾病进展模拟, 定量系统药理学