体内绘制精神分裂症风险因子蛋白质-蛋白质相互作用生成互联疾病网络

这对理解精神分裂症为何重要

精神分裂症是一种严重的精神疾病，会扰乱人的思维、情感和人际关系。几十年来，科学家已知基因在其中起重要作用，但大多数单个风险基因只是轻微增加风险，这使得理解这些基因如何累积并导致疾病变得困难。这项研究采取了不同的问题：与其只看单个基因，不如绘制它们的蛋白产物在大脑内如何物理连接，以及在一种模拟精神分裂症样症状的药物作用下这些连接如何变化。

从单基因到连接网络

研究者把重点放在蛋白质-蛋白质相互作用上——这些无数的物理接触使大脑蛋白能形成信号传导、代谢和结构的回路。单个基因突变可以通过这些接触产生涟漪，扰乱的不仅仅是一个蛋白，而是整个局部网络。已知精神分裂症涉及数千个遗传风险因素，其中许多单独作用甚微，但如果它们位于同一网络中，合力可能很强。早期基于计算的研究提示精神分裂症风险蛋白倾向于在共享网络中聚集，尤其是在突触——神经元之间的接触点。但那些大多数图谱来自简化的细胞体系，而非真实的大脑组织。

构建更贴近真实的大脑网络

为捕捉更现实的图景，团队研究了八种与精神分裂症有强关联且在突触中发挥重要作用的蛋白。他们使用与记忆、情绪和精神分裂症相关的啮齿类海马体，采用抗体“捕捉”每种目标蛋白及其结合伙伴，然后用高端质谱鉴定这些伙伴。通过对八种蛋白重复这一过程，他们组装出一个基于大脑的精神分裂症网络，包含1612个不同的蛋白质-蛋白质相互作用，涉及1007种不同蛋白。值得注意的是，超过90%的这些接触此前从未被报道，部分原因是过往的大规模研究很少使用脑组织。许多相互作用蛋白在人类海马体中也能找到，表明该大鼠网络与人类状况具有相关性。

网络揭示的大脑生物学

当作者分析这些相连蛋白的功能时，出现了若干主题。许多蛋白参与塑造神经元分支、细胞内货物运输、化学信使的控制以及新蛋白合成。相当大一部分位于突触，近一半网络映射到已知的突触蛋白。这些蛋白分布在突触的发送端和接收端，强化了精神分裂症涉及双向通信两侧的观点。然而约60%的相互作用来自经典突触位置之外，包括在支持细胞如星形胶质细胞中富集的蛋白。这与越来越多的证据相符，即精神分裂症不仅是神经元的问题，而是多种脑细胞类型共同维护健康信号传递时出现的协同故障。

精神病模拟药物如何扭曲网络

为探究该网络在压力下如何表现，研究者使用了苯环利定（PCP），这是一种阻断关键谷氨酸受体并能在动物与人中诱发类似精神分裂症症状的药物。他们短暂地将大鼠暴露于PCP，这个时间窗太短以致无法改变基因表达，然后重复测量蛋白相互作用。总体上，PCP削弱了网络中大多数既有蛋白接触，但也导致一些新的或更强的连接出现，特别是围绕某些风险蛋白。另一种基于同位素的测量策略证实，许多蛋白在这些复合体中的丰度发生变化，即使标准相互作用统计可能未能检测到。综合来看，这些结果表明药物诱发的精神病能够快速重塑大脑的相互作用网络，并非通过简单开启或关闭蛋白，而是通过微妙地收紧、放松或重连它们的伙伴关系。

聚焦直接接触

此类绘图的一个挑战是难以区分两种蛋白是直接接触还是仅共享较大的复合体。为了解决这个问题，团队转向AlphaFold3——一种前沿的结构预测工具，可以模拟蛋白对如何相互契合。他们聚焦于一种关键酶——称为PP1的磷酸酶（具体为Ppp1ca形式），并扫描了其检测到的154个结合伙伴。AlphaFold3成功强调出一小组在结构上有强烈直接结合证据的蛋白，包括若干已知的PP1调节子以及至少一个可能的新伙伴，参与帮助蛋白复合体组装。这展示了计算结构工具如何将大型实验图谱精炼为未来药物靶向的直接相互作用候选清单。

这对未来治疗意味着什么

简而言之，这项工作表明许多精神分裂症风险蛋白在物理上汇聚成一个共享的、特异于大脑的相互作用网络，并且该网络对诱发精神病的药物高度敏感。风险基因并非孤立作用，而是聚集在跨越突触和多种细胞类型（尤其是神经元与星形胶质细胞）的互联模块中。在活体脑组织中绘制这些模块，并观察它们在受扰动下如何变化，比单纯的基因列表提供了更现实的疾病蓝图。从长远看，这类详细的相互作用图谱可能指导新疗法，不仅针对单一受体，而是针对在精神分裂症中出错的特定蛋白复合体和连接，从而有望开发出更精确、侧效应更少的药物。

引用: McClatchy, D.B., Lane, J., Powell, S.B. et al. In vivo mapping of protein-protein interactions of schizophrenia risk factors generates an interconnected disease network. Schizophr 12, 39 (2026). https://doi.org/10.1038/s41537-026-00734-1

关键词: 精神分裂症, 蛋白质网络, 突触, 苯环利定, 神经生物学