心脏非肌细胞的单细胞染色质可及性图谱揭示心脏再生期间的组织修复程序

为什么心脏在出生时和成年后愈合方式不同

心肌梗死和其他严重的心脏损伤常常留下永久性瘢痕，因为成年心脏几乎没有重新生长失去组织的能力。然而，新生小鼠的心脏在短时间内几乎可以完美修复。该研究提出了一个看似简单但对未来治疗有深远影响的问题：在这段短暂的自然再生期，心肌周围的支持细胞在做什么，它们如何决定心脏是以健康组织愈合还是以瘢痕愈合？

隐藏在心肌周围的辅助者

心脏不仅仅由跳动的肌细胞组成。它还包含丰富的支持细胞群体，包括管理组织支架的成纤维细胞和衬里血管的内皮细胞。作者将注意力集中在这些新生小鼠心脏中的“非肌细胞”上，这些心脏在受损后要么能够再生，要么在基因改造的品系中无法再生并以瘢痕愈合。研究者没有测量哪些基因被开启，而是使用了一种技术，绘制每个单细胞中哪些DNA区域是开放且可被读取的。这为他们提供了一幅图谱，展示了心脏支持细胞在损伤后随时间如何重塑其基因调控面板。

短暂出现的成纤维细胞修复小队

成纤维细胞常被视为心脏病的“反派”，因为它们可以产生僵硬的瘢痕组织。然而在新生期，研究团队发现了更为细致的图景。他们识别出若干成纤维细胞亚群，并发现有一个特殊的群体只在能良好再生的心脏受伤后短暂出现，而在无法再生的心脏中几乎缺失。这些“再生性成纤维细胞”在与细胞分裂、细胞间接触和组织重塑相关的基因附近显示出开放的DNA区域，表明它们处于一种灵活的促修复状态，而非失控的瘢痕化。一个名为CEBPD的转录因子被识别为关键开关：其结合位点在该亚群中特别易接近，并且其活性在损伤后显著上升。

将基因开关转化为真实修复

为检验CEBPD是否真正驱动有益的成纤维细胞行为，研究者在新生小鼠心脏中使用病毒载体的基因工具降低了其表达。CEBPD降低的成纤维细胞在损伤后未能完全激活：它们分裂较少，产生更少与修复相关的蛋白，进入促再生状态的迹象较弱。在整体器官层面，这些心脏在泵血功能上表现更差，且与对照组相比形成了更大的瘢痕，尽管损伤前它们的基础心功能正常。这表明经过精确时序控制的成纤维细胞激活——由CEBPD引导——并非应当避免的问题，而是新生期心脏正确修复的必要条件。

血管重建者与AP-1信号

再生心肌还需要恢复血液供应。在内皮细胞群体中，科学家们鉴定出一个由损伤诱导的亚群，该亚群在再生性心脏受损早期占主导地位。其DNA格局指向参与形成细胞连接和新血管的基因。对其开放染色质的基序分析突出显示了另一类转录因子家族，称为AP-1，作为主要调控因子。当研究团队用小分子阻断AP-1活性时，培养的人类内皮细胞分裂更慢、迁移能力减弱、形成类血管管道的能力下降。在新生小鼠中，在心脏损伤后短暂抑制AP-1减少了新血管形成，削弱了心功能并增加了瘢痕，但对未受伤的心脏影响甚微。

这对未来心脏修复意味着什么

总体而言，该研究表明，成功的新生心脏再生依赖于非肌支持细胞的精确调节行为。成纤维细胞必须短暂切换到由CEBPD驱动的修复模式，而内皮细胞必须启动由AP-1指导的血管生成程序以重建血管网络。通过在单细胞水平绘制这些DNA可及性反应，研究指向了更有针对性的方式，诱导成年心脏进入类似的再生状态。与其广泛抑制成纤维细胞或单纯促进血管形成，未来的疗法可能旨在重现这种平衡且时限明确的修复程序——在减少瘢痕的同时帮助受损心脏自我重建。

引用: Chen, Z., Nie, Y., Huang, L. et al. Single-cell chromatin accessibility landscape of cardiac non-myocytes identifies tissue repair program during heart regeneration. npj Regen Med 11, 18 (2026). https://doi.org/10.1038/s41536-026-00465-y

关键词: 心脏再生, 心脏成纤维细胞, 内皮细胞, 单细胞表观基因组学, 血管生成