对阿拉伯人群非BRCA家族性乳腺癌的全面基因组分析

这项研究对家庭的重要性

许多家庭想知道为何乳腺癌会累及某些亲属而另一些人幸免，以及为何有时会在很年轻时发病。本研究深入分析了来自约旦的阿拉伯女性的遗传DNA变化——这些患者尽管BRCA1和BRCA2检测为阴性，仍患上了乳腺癌。研究人员将她们的基因组与数千名健康阿拉伯女性进行比较，寻找其他潜在的隐性风险因子，以帮助临床医生在这一研究较少的人群中更好地评估风险并指导护理。

超越常见可疑基因的视角

只有一小部分乳腺癌由强致病的遗传突变引起，而大部分关注集中在BRCA1和BRCA2上。然而在约旦以及更广泛的中东和北非地区，BRCA突变的分布并不能完全解释为何许多家庭受累。研究团队汇集了180名高危但无BRCA突变的乳腺癌患者的DNA数据，以及近6000名健康阿拉伯女性的数据。通过全基因组测序——读取个体DNA的几乎每一个碱基——他们扫描了一组先前与乳腺癌及癌症相关的基因，寻找可能将疾病概率倾向一方的罕见变异。

显著的罕见遗传改变

研究者发现了若干在已知影响乳腺癌风险的基因中具有有害效应的罕见改变，包括TP53、PALB2、ATM、BARD1和RAD51D等。这些变异仅出现在患者中，而未见于健康对照组。许多变异罕见到在全球DNA参考数据库中根本未被记录，提示这些变异可能是该人群特有，甚至是家族特有。研究还发现了在其他风险基因（如NF1和CHEK2）中的不确定意义的非典型变体。总体而言，这些发现表明许多非BRCA家族携带其他可提高风险的遗传改变，尽管每个单独变异都十分罕见。

来自更广泛癌症基因的线索

为了评估其他基因是否也有作用，研究团队将搜索范围扩大到超过1200个与癌症生物学相关的基因。他们锁定了在患者中比对照更常见的罕见变异，其中包括参与DNA修复和细胞生长调控的基因。名为CHD2的基因在患者中显示出罕见致损变异的整体富集最为显著，而已知的ATM基因再次显现出重要性。研究者提醒，许多这些变异当前被标注为导致除癌症以外其他疾病，或其效应尚不明确，加之患者样本数量较少，因此结果需谨慎解读。但这些模式提示，更广泛的基因网络可能共同影响阿拉伯女性的遗传性乳腺癌风险。

检验由众多微小DNA差异共同形成的风险

并非所有遗传风险都来自单一强效突变。许多常见的DNA差异各自只微微提高风险，但累积起来可以用多基因风险评分来概括。作者在约旦样本中评估了120种现有的乳腺癌评分，这些评分最初主要在非阿拉伯人群中开发。超过五分之四的评分与是否患有乳腺癌相关，其中四种评分在区分患者与健康女性方面表现相当良好。在表现最佳的评分中，位于评分分布顶端十分之一的女性相比其他女性患病的几率超过三倍。这表明此类评分未来或可帮助识别可能受益于更早或更频繁筛查的阿拉伯女性。

这对患者和医疗意味着什么

总体而言，这项研究表明阿拉伯家庭的遗传性乳腺癌风险往往涉及多个非BRCA基因的罕见改变，以及众多微小DNA差异的综合效应。研究还强调，在欧洲人群中建立的工具并不能自动完美适用于其他群体。对家庭而言，研究支持开展更广泛的基因检测和针对本地人群优化的风险评分，最终可更精准地界定高危人群。对科学家和临床医生而言，这项工作凸显了需要更大规模、具备血统特异性的研究和实验室验证，以澄清哪些DNA变化真正关键，并探明它们如何指导中东与北非地区女性的预防、筛查与治疗。

引用: Ullah, E., Abdel-Razeq, H., Bentebbal, S. et al. Comprehensive genomic analysis of non-BRCA familial breast cancer in an Arab population. npj Breast Cancer 12, 67 (2026). https://doi.org/10.1038/s41523-026-00926-z

关键词: 乳腺癌遗传学, 家族性乳腺癌, 阿拉伯人群, 多基因风险评分, 罕见变异