早期侵袭性雌激素受体阳性乳腺癌的异质性与免疫微环境揭示了一个免疫富集亚群

这项乳腺癌研究为何重要

大多数乳腺癌由激素雌激素驱动，并用阻断该信号的药物治疗。然而，许多患者仍面临数年后复发的风险。本研究着眼于癌细胞之外，检查早期雌激素受体阳性（ER+）乳腺肿瘤内免疫细胞与支持细胞的周边环境。通过绘制这些细胞的位置和活性，研究者揭示出一个出人意料的多样化免疫景观，这有助于解释为何某些ER+癌症更具侵袭性——也可能为更智能地使用免疫疗法提供线索。

深入观察早期肿瘤内部

研究团队分析了来自57名早期侵袭性乳腺癌女性的肿瘤样本，其中大多数为ER+。他们没有只依赖单次活检，而是从每例保乳手术标本的不同部位取许多微小取样芯。使用先进的空间谱系分析工具，他们在癌细胞簇和被称为肿瘤微环境的周围组织中分别测量了数十种蛋白和数百个基因。这种方法让他们能够看到免疫细胞与支持细胞在肿瘤中的分布，而不是把所有信息平均在一起。

并非所有ER+肿瘤都同样“冷

ER+乳腺癌常被描述为“免疫冷”，即相比其它亚型似乎较少招募免疫细胞。然而，本研究呈现的图景更为复杂。如预期，大多数免疫相关蛋白在癌巢外的周围组织中更丰富。但在一部分样本中，某些肿瘤区域在癌细胞簇内部就显示出高水平的免疫蛋白。即便在同一位患者的肿瘤中，相邻区域也可能截然不同——有的免疫信号丰富，有的则稀少。这种斑块式的格局表明，单次活检可能会错过免疫系统积极参与抗癌的关键热点。

热点、冷点及其含义

为了解这种差异，研究者根据每个取样区域中免疫细胞与成纤维细胞（参与组织结构支持的细胞）的数量，将区域分入简单类别。肿瘤区与周围组织中免疫细胞均稀少的区域被标为“冷”，而在两个区室中免疫和支持细胞都丰富的区域被标为“热”或“侵入型”。比较这些组别的基因活性时，热区显示出与免疫细胞迁移、通信分子与免疫检查点相关的增强信号——这符合一种活跃但部分受抑制的免疫反应特征。相比之下，冷区倾向于过表达与细胞分裂和DNA修复相关的基因，暗示在免疫监视较弱的区域癌细胞可能更快增殖。

激素信号如何与免疫图景相连

研究者还在ER+肿瘤内部比较了雌激素受体蛋白相对低表达与高表达的样本差异。ER表达较低的肿瘤区域富集了与免疫细胞迁移、抗原呈递与细胞因子信号传导相关的基因通路。简言之，ER低表达区域看起来更“免疫觉醒”，更明显地显示出免疫细胞被吸引并被激活的迹象。这表明并非所有ER+癌症在免疫方面都同样沉寂；有些可能更像已从免疫疗法中受益的免疫活跃型乳腺癌。

对预后与未来治疗的提示

为评估这些模式是否与患者结局相关，团队检验了一个独立的大型内分泌驱动（腔内型）乳腺癌数据集。与免疫热区相关的基因集合通常与更好的生存相关，而与免疫冷、增殖高度相关的区域相关的基因集合则与更高的复发风险相关联。总体来看，这些发现支持这样一种观点：ER+癌症内部免疫活性与失控肿瘤生长之间的平衡会影响长期结局，即便在常规检测下所有肿瘤看起来相似。

这对患者意味着什么

该研究表明，早期ER+乳腺癌在免疫层面并非一致地沉寂。相反，它们包含免疫丰富与免疫匮乏的马赛克式区域，并在表面之下呈现不同的基因活动。对患者而言，重要的结论是未来的检测可能不再仅仅依赖单一的受体状态标签，而是测量肿瘤的免疫“热度”及其空间分布模式。此类信息可能帮助识别一部分ER+癌症患者，他们可能从免疫疗法或同时针对激素与免疫通路的联合治疗中获益，从而更有针对性并持久地控制疾病。

引用: Jain, D., Liao, L., Talebian, V. et al. Heterogeneity and immune microenvironment of early invasive estrogen receptor-positive breast cancer reveal an immune-rich subset. npj Breast Cancer 12, 56 (2026). https://doi.org/10.1038/s41523-025-00875-z

关键词: 雌激素受体阳性乳腺癌, 肿瘤免疫微环境, 空间谱系分析, 免疫“热”与“冷”肿瘤, 癌症异质性